這個斬獲最新諾獎的癌癥免疫治療到底有多優(yōu)秀?
日期：2018/10/20
來源：企鵝醫(yī)典
2018年，癌癥帶走了全球960萬人的生命，克服癌癥的恐懼，一直是人類不懈追逐的目標(biāo)。任何一個對抗癌癥的科學(xué)進步，都牽動著億萬人的心弦[1]。比如，此前頻頻報出好消息的兩款PD-1抑制劑，6月和7月連續(xù)在國內(nèi)獲批。
這一次，又是PD-1相關(guān)的癌癥免疫治療，拿下諾貝爾獎刷了屏。
北京時間10月1日下午，瑞典皇家科學(xué)院公布了2018年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主，美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo）因“通過抑制免疫負調(diào)節(jié)機制，發(fā)現(xiàn)了新的癌癥治療方法”的卓越貢獻共享該榮譽。兩位免疫學(xué)巨匠，開啟了CTLA-4和PD-1免疫檢查點抑制劑在人類腫瘤的成功應(yīng)用。
我們先來看一下，什么是腫瘤免疫療法？
西游降魔之癌癥免疫：
01
T細胞與兩大受體的恩怨情仇
相傳，T細胞其實是人體一種重要的免疫細胞，它就像人體內(nèi)的“孫悟空”，可以“斬妖除魔”，識別體內(nèi)的癌細胞，直接將其殺滅。但有時候，T細胞也可能會偶爾無組織無紀(jì)律，腦子發(fā)熱、過于活躍，不分青紅皂白地誤傷了正常細胞。
所以，免疫系統(tǒng)給T細胞佩戴了兩個受體——PD-1和CTLA-4[2]。
以PD-1為例，它就像孫悟空頭上戴著的“金箍”，能抑制T細胞活化，以免T細胞在爆發(fā)“洪荒之力”時傷及“無辜百姓”（正常細胞），從而維持免疫系統(tǒng)的“和平”。
這“金箍”一旦遇到“緊箍咒”——正常細胞身上的 PD-L1/PD-L2配體，就能抑制T細胞的活化，讓它無法施展出自己的法力。
很不幸，這一招也被癌細胞學(xué)了過來——它們也在身上高度表達了這些配體，每次遇到T細胞就念“假緊箍咒”，然后光明正大地逃之夭夭。
為了對付這種情況，人們發(fā)明了免疫檢查點抑制劑。
在這類免疫藥物里面，有的是“唐僧”，可以念“松箍咒”解除T細胞的束縛（PD-1抑制劑）；有的則是“觀音大士”，能夠攻破腫瘤細胞的“假緊箍咒”（PD-L1/PD-L2抑制劑）。
總之，兩種方法都能讓T細胞重新滿血恢復(fù)活力，把妖精們殺個片甲不留，好不痛快！
有了免疫檢查點抑制劑，是不是抗癌癥的道路上從此一馬平川？并沒有。
癌癥免疫治療，以PD-1抑制劑的應(yīng)用機制為例，盡管是為了抗癌而生，仍然是有著許多嚴(yán)格的限制，“警察”也只會“照章抓人”。
02
PD-1抑制劑“抓妖怪”，
念下“松箍咒”一抓一個準(zhǔn)
2015 年，頂尖的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了一項研究，首次證明免疫檢查點抑制劑對 dMMR 基因人群有特殊療效。
研究發(fā)現(xiàn)[3-7]，PD-1抑制劑對存在錯配修復(fù)功能缺陷/高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定（dMMR/MSI-H）的癌癥患者“情有獨鐘”、療效顯著，而對不存在這種缺陷的人，則沒有太明顯效果。
錯配修復(fù)功能缺陷（dMMR）是什么意思呢？簡單來說，就是一種基因缺陷。
MMR系統(tǒng)是細胞里的一組特殊蛋白，它們就像飛機的“檢修工程隊”，專門負責(zé)對流水線上的 DNA 復(fù)制成品查漏補缺。任何一個或幾個基因發(fā)生突變或功能缺陷（也就是dMMR），都會導(dǎo)致DNA上裝錯的“零件”不能被及時糾正，日積月累，就會引起“飛機事故”，即高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）。
就好比“妖怪”身上破綻越多，越是容易暴露身份，走偽裝的路子行不通，所以更喜歡用“假緊箍咒”困住 T 細胞。
這時候，只要請 PD-1 抑制劑來念一下“松箍咒”，一抓一個準(zhǔn)。
因此，2017年，美國FDA先后批準(zhǔn)了PD-1抑制劑派姆單抗 (pembrolizumab, Keytruda，傳說中的“K藥”，中國稱帕博利珠單抗)、納武單抗（nivolumab, Opdivo，傳說中的“O藥”，中國稱納武利尤單抗）用于錯配修復(fù)功能缺陷/高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定 (dMMR/MSI-H)的實體瘤（包括轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌），開啟了腫瘤免疫治療新時代。
這個角度來看，PD-1抑制劑可謂是一種“廣譜抗癌藥”。也就是說，不管是發(fā)生在什么部位的腫瘤，只要存在dMMR/MSI-H缺陷，都可以用PD-1抑制劑進行治療。
說了這么多PD-1抑制劑，到底什么樣的患者可以考慮使用PD-1/PD-L1抑制劑呢？
03
中國上市O藥和K藥，
“無藥可救”的歷史變得“OK”！
癌癥免疫治療這些年很是火熱，最知名的代言人就是年過九旬的美國前總統(tǒng)吉米·卡特，2015年，他不幸罹患黑色素瘤合并腦轉(zhuǎn)移，在應(yīng)用手術(shù)、放療和PD-1抑制劑Pembrolizumab（帕博利珠單抗，商品名Keytruda）在內(nèi)的綜合治療方法后，奇跡康復(fù)。
卡特用到的Keytruda就是我們常說的K藥，今年7月28日，中國大陸正式批準(zhǔn)其用于黑色素瘤治療；而在此之前的6月15日，另一款PD-1藥物Nivolumab（納武利尤單抗，商品名Opdivo）也在國內(nèi)正式獲批用于非小細胞肺癌二線治療，俗稱O藥。
雖然，兩款PD-1抑制劑在國內(nèi)適應(yīng)癥還比較有限，美國FDA則早已用于多種不同類型腫瘤。比如O藥已被批準(zhǔn)用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、腎癌、頭頸鱗狀細胞癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌和部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；
而另一款K藥雖然經(jīng)歷了一些坎坷也迎來了轉(zhuǎn)折點。2014年9月被FDA批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤后，也和O藥一樣，陸續(xù)在非小細胞肺癌、頭頸部鱗癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮瘤以及胃癌等領(lǐng)域頗有斬獲。
當(dāng)然，雖然PD-1免疫治療的研究進展突破令人振奮，卻并不是所有人都適合，尤其是副作用也要同樣重視，患者一定要在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用，絕不能盲目選擇。
癌癥免疫家族正在展現(xiàn)出勃勃生機，前途不可限量，而拿下代表科學(xué)界皇冠的諾貝爾獎，也許只是一個開始……
借用《侏羅紀(jì)公園》里的一句臺詞：生命總會找到自己的出路。
抗癌路上，人類不斷探索和前進。癌細胞很聰明，總能找到人類的破綻趁虛而入，但人類和癌癥的斗爭一直會持續(xù)下去，甚至未來可能亦敵亦友、和諧共存。相信每一次小小癌癥治療的科學(xué)新發(fā)現(xiàn)和進步，都是人類醫(yī)學(xué)上的跬步，終有一天達到探清癌癥的真相。
附1：PD-1時間軸里程
1992年
日本學(xué)者本庶佑（此次諾獎獲得者之一）首先發(fā)現(xiàn)了PD-1，將它命名為程序性死亡受體1（Program death-1，PD-1）。
1996年
美國MD安德森癌癥中心免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（此次諾獎獲得者之一）在動物實驗中證明，CTLA-4抗體可增強免疫并治療腫瘤，并率先提出免疫檢查點（immune checkpoint）的概念。
2003年
美國耶魯大學(xué)陳列平教授率先將PD-L1抗體引入腫瘤治療，發(fā)現(xiàn)阻斷PD-L1能治愈60%的患腫瘤小鼠。
2006 年
首個PD-1 抗體納武單抗（Nivolumab）開始臨床研究，2012年初顯成效。I期研究顯示，接受過多種治療的晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，使用納武單抗仍有17%左右的緩解率。
2015年
納武單抗經(jīng)美國FDA 批準(zhǔn)，成為首個治療晚期NSCLC的免疫檢查點抑制劑，開創(chuàng)了肺癌免疫治療的新時代。
2018年
6月15日，百時美施貴寶（BMS）的納武利尤單抗在我國上市，用于治療肺癌。7月26日，默沙東公司的帕博利珠單抗在我國上市，用于黑色素瘤治療。
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