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19世紀(jì)60年代，Bizzozero用顯微鏡在血液中觀察到了一種奇特的微小“粒子”[1]。

為什么說它奇特呢？

首先是因?yàn)檫@種“粒子”的“體型”與普通的紅、白細(xì)胞不一樣，除了長(zhǎng)得奇奇怪怪形狀不規(guī)則之外，“粒子”的個(gè)頭也比較小，一般直徑在2-4μm。因?yàn)樵陲@微鏡下很難分辨，所以又被稱為“血的塵?！薄?/span>

另外，Bizzozero通過顯微鏡還觀察到了一個(gè)有趣的現(xiàn)象：當(dāng)他用針頭刺破小靜脈或動(dòng)脈表面時(shí)，受到針頭刺激后的“粒子”像是被驚動(dòng)了的士兵一樣，迅速粘附到血管壁上，緊接著又像變形金剛一樣通過“變形”改變自己的形狀，然后伸出長(zhǎng)度不等的突起以此來誘發(fā)各種分子的聚集，直到形成一個(gè)直徑80-100μm的纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)，“粒子”似乎才稍稍停止。

聰明的Bizzozero自然知道這是止血過程了，可是這微小的“粒子”究竟是何方神圣呢，居然能有這么大的本事可以起到止血的作用？雖然最后Bizzozero沒挖清楚“粒子”的祖宗三代，但Bizzozero卻給它起了一個(gè)名字，叫血小板（platelet）[2]。

1906年，一個(gè)叫名James Homer Wright的美國(guó)病理學(xué)家接手了“刨墳”的工作，查清了血小板的身世。

Wright在顯微鏡下觀察到血小板與骨髓里巨核細(xì)胞有著相同的著色性質(zhì)，這不就是說血小板跟骨髓巨核細(xì)胞本是一家人嘛，另外血液又來源于骨髓，看來血小板來源于巨核細(xì)胞是無(wú)疑的了。不僅如此，Wright還用實(shí)驗(yàn)證明了血小板減少與出血有關(guān)[3-5]。

▲ Wright參照相機(jī)照片所繪的畫

與此同時(shí)，與Wright同在馬塞諸薩州綜合醫(yī)院的另一名年輕醫(yī)生William Duke也沒閑著，Duke在醫(yī)院開展了一項(xiàng)小型人體試驗(yàn)[6]。

Duke用動(dòng)靜脈插管技術(shù)對(duì)3名患有血小板減少癥的受試者給予全血輸血治療，簡(jiǎn)單來說就是把健康者身上的血液輸?shù)窖“鍦p少癥的患者身上。

試驗(yàn)結(jié)果如何呢？沒想到還挺出人意料，3位受試者的血小板數(shù)量在輸血后都出現(xiàn)了不同程度的短暫回升。

不過回升的原因是什么呢，Duke并不知道。

幾年之后，也就是1919年，一個(gè)名叫George Minot（1934年因發(fā)現(xiàn)維生素B12而獲得諾貝爾獎(jiǎng)）的年輕醫(yī)生在進(jìn)行了大量紫癜性出血的研究后，提出了血小板減少的兩種假設(shè)[7]：一是體內(nèi)存在特定的毒物，一旦血小板形成，毒物就會(huì)以最快的速度將血小板破壞掉；二是巨核細(xì)胞在形成血小板的過程中由于受到毒性反應(yīng)而造成血小板發(fā)育不良。

▲ 插畫：奇點(diǎn)插畫師王爽

Minot的假設(shè)大大激發(fā)了其他科學(xué)家對(duì)血小板的研究，人們也紛紛提出質(zhì)疑，會(huì)不會(huì)還有其他的原因呢？當(dāng)然這需要時(shí)間的考證。

TPO從概念變成現(xiàn)實(shí)

從1910年開始，科學(xué)家們通過大量的人體生理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)了血小板的一些秘密。比如，在沒有任何疾病的情況下，血小板的數(shù)量在任何個(gè)體中都是保持相對(duì)穩(wěn)定的[8,9]；再比如，健康的個(gè)體之間血小板的數(shù)量也并不是完全相同而是變化很大（140×109/L -450×109/L）[10]……

而這些種種結(jié)果也都在表明著一種可能：血小板的生成或許是受某些因素調(diào)節(jié)的。不過“可能”終歸只是一種猜測(cè)而已，怎么找到它，卻是一個(gè)值得思考的問題。

1948年，促紅細(xì)胞生成素（EPO）的發(fā)現(xiàn)給試圖尋找調(diào)節(jié)血小板生成的科學(xué)家們帶來了一絲希望。既然血液中存在一種調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成的EPO，那是不是同樣也存在一種調(diào)節(jié)血小板生成的因子呢？

就在大家很不確定的時(shí)候，1958年一位叫Endre Kelemen的匈牙利血液學(xué)家站了出來，信誓旦旦地宣布了血液中一定存在一種調(diào)節(jié)血小板生成的促血小板生成素（TPO）[11]。

▲ Endre Kelemen

不過要怎么找到它呢？

這在科學(xué)家們看來并不是什么世紀(jì)大難題，畢竟EPO的提純方法已經(jīng)擺在那里了嘛。既然兩者同樣存在于血液里，又同樣為促血生成因子，那按照提純EPO方法來提純TPO不就行了。

可惜天不如人愿，提純TPO的工作并沒有他們想像的那么簡(jiǎn)單！從動(dòng)物的尿液里提取了多次之后，科學(xué)家們最終都失敗了[12]。

這到底是怎么回事呢？難道科學(xué)家們的想法錯(cuò)了？這對(duì)于他們來說也是百思不得其解的問題。不過現(xiàn)在看來，這些現(xiàn)象并不難解釋。

首先，肝臟才是產(chǎn)生TPO的主要部位，雖然腎臟也能產(chǎn)生，但是畢竟量少；其次就是EPO和TPO兩者的分子大小了，EPO的分子量是18kD，TPO是94kD，所以EPO能簡(jiǎn)單地通過腎臟過濾，而TPO卻不行[13]；最后，再來說一說兩者的濃度，正常情況下TPO的濃度是EPO濃度的千分之一[14,15]，就算前面兩點(diǎn)都行得通，那從等量的尿液里提取出TPO來也是難上加難的事呀。

從尿液里提純TPO的方法失敗了，那還有什么其他辦法嗎？科學(xué)家們也是一籌莫展。提純TPO的工作像是被人點(diǎn)了穴一樣，再也沒了什么動(dòng)靜。

30年后，直到1992年，科學(xué)家在一只患有骨髓增生性白血病的小鼠身上發(fā)現(xiàn)了原癌基因c-mpl后，TPO的研究才取得了巨大的進(jìn)展。

有時(shí)候科學(xué)還挺奇妙的，看似一個(gè)不相關(guān)的發(fā)現(xiàn)卻能對(duì)另一個(gè)領(lǐng)域產(chǎn)生催化作用。而這一切的一切都要感謝一只老鼠。

1992年，研究人員在一只感染了骨髓增生性白血病病毒（MPLV）的小鼠身上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)原癌基因c-mpl[16,17]。原癌基因多了去了，這個(gè)原癌基因有什么特別之處呢？

原來研究人員發(fā)現(xiàn)這個(gè)原癌基因編碼的c-Mpl蛋白具有與TPO受體相同的所有特征[18]。既然一把鎖只能配一把鑰匙，那找到c- Mpl的配體是不是就能找到相應(yīng)的TPO了？

▲ 插畫：奇點(diǎn)插畫師王爽

于是順著這個(gè)思路，研究人員猜想c-Mpl配體應(yīng)該就是TPO了。這下好說了，那就直接找c-Mpl配體唄。知道了c-mpl基因，想要找到c-Mpl配體還不是順藤摸瓜的事嘛。

研究人員首先通過基因克隆技術(shù)克隆出了大量的c-mpl基因，然后讓其表達(dá)出c-Mpl蛋白，這樣一來不就能找到大量的c-Mpl配體了嘛。

看似簡(jiǎn)單的事情，當(dāng)真做起來卻沒那么容易。從開始克隆c-mpl基因到最后找到c-Mpl配體，科學(xué)家們用了整整兩年的時(shí)間。

c-Mpl配體是找到了，那它到底是不是TPO呢？科學(xué)家又進(jìn)行了一項(xiàng)試驗(yàn)。

研究人員將c-Mpl配體加入到剔除了巨核細(xì)胞集落刺激因子（MEG-CSF）（一種可以調(diào)節(jié)巨核系祖細(xì)胞的生長(zhǎng)的因子）的血小板減少的血漿中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血小板的數(shù)量確實(shí)升高了。

沒錯(cuò)，c-Mpl配體就是TPO了！

TPO提取的成功，吸引了許多實(shí)驗(yàn)室前來研究并分離、提純TPO，但大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室都失敗了，最終只有5家獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室取得了成功[19-21]，其中有美國(guó)的安進(jìn)公司（全球最大生物制藥企業(yè)之一）和基因泰克公司（生物醫(yī)藥領(lǐng)域的開創(chuàng)者）。

rhTPO現(xiàn)鋒芒

從血漿中分離提純出TPO確實(shí)是一件可喜可賀的事，但畢竟血漿中的TPO非常少，想要大量提純TPO還真是一件麻煩事，怎么辦呢？基因重組吧。

1994年，科學(xué)家開始對(duì)兩種重組血小板生成素進(jìn)行臨床研究，一個(gè)是由安進(jìn)領(lǐng)導(dǎo)的聚乙二醇化人巨核細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育因子(PEG-rhMGDF)，一個(gè)是由國(guó)內(nèi)科研人員領(lǐng)導(dǎo)的重組人血小板生成素(rhTPO)[22]。

雖然兩種因子在動(dòng)物模型和人類試驗(yàn)中都表現(xiàn)出了對(duì)血小板的生長(zhǎng)有強(qiáng)有力的刺激作用，但可惜的是，安進(jìn)的PEG-rhMGDF在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)了一些問題而最終停止了試驗(yàn)。這是怎么回事呢？

原來安進(jìn)公司為了加快研發(fā)速度走了捷徑，把原本全長(zhǎng)332個(gè)氨基酸的人類TPO截?cái)?，只保留了前面?53個(gè)氨基酸，然后將PEG包埋，變成了另一個(gè)截?cái)嗟?、非糖基化的TPO[23]。

▲ 兩種重組血小板生成素的結(jié)構(gòu)

卻不料這種試圖搶占先機(jī)的行為結(jié)果卻適得其反，以致于在之后的臨床試驗(yàn)中，不少患者產(chǎn)生了大量的中和性抗體[24,25]，最終導(dǎo)致試驗(yàn)停止。

安進(jìn)的PEG-rhMGDF倒下了，那國(guó)內(nèi)企業(yè)的重組人血小板生成素(rhTPO)呢？

與安進(jìn)的PEG-rhMGDF相比，rhTPO則是在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)的全長(zhǎng)重組、高度糖基化的人TPO[22]。所以從結(jié)構(gòu)上講，rhTPO比安進(jìn)PEG-rhMGDF已經(jīng)略勝一籌了，那效果怎么樣呢？是騾子是馬還是得拿出來遛遛才知道。

研究人員在血小板減少癥的患者中進(jìn)行了一項(xiàng)試驗(yàn)，結(jié)果顯示，在給予單劑量rhTPO后，患者的血小板數(shù)量在第4-5天時(shí)就出現(xiàn)了升高趨勢(shì)，并在第10-14天時(shí)，血小板數(shù)量達(dá)到了中位峰值[26]，并且試驗(yàn)過程中沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

看來rhTPO的試驗(yàn)結(jié)果還是相當(dāng)可觀的！

2005年5月，這項(xiàng)由三生制藥自主研發(fā)的首創(chuàng)新藥（First in class）rhTPO——特比澳，順利獲得新藥證書，正式上市。

然而這個(gè)令國(guó)人驕傲的rhTPO在當(dāng)年研發(fā)時(shí)，可是遇到了不少難題。首先當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)的基因重組技術(shù)并不完善，國(guó)內(nèi)的科學(xué)家需要在已知的很少的信息量上想辦法把人體內(nèi)編碼TPO的cDNA基因給“釣”出來，其次就是在糖基化超過了70%的rhTPO中完成純化工作，最后還有表達(dá)細(xì)胞的篩選等等。

這其中的每一個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)于想要研發(fā)一個(gè)全新生物制劑的企業(yè)來說都是極具挑戰(zhàn)的，然而這幫可愛的國(guó)內(nèi)科學(xué)家們卻迎難而上，沒有一絲松懈，秉承著不認(rèn)輸?shù)目蒲芯?，最終攻克了一個(gè)個(gè)難關(guān)，研制出了rhTPO。

說到這里是不是應(yīng)該給他們點(diǎn)個(gè)贊呢？當(dāng)然了，任何科研成果都是值得被尊敬的。

作為中國(guó)自主研發(fā)的世界上第一個(gè)完成 rhTPO 試驗(yàn)的基因工程藥物，“特比澳”目前已成為原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）（以往稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜）和腫瘤化療所致的血小板減少（CIT）的治療藥物。

2017 年，特比澳被國(guó)家醫(yī)保目錄正式納入乙類目錄范疇，用于CIT和ITP的治療。2018年，特比澳獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)進(jìn)入兒童免疫性血小板減少癥的Ⅲ期臨床。

rhTPO的潛在臨床應(yīng)用

除了上面講的適應(yīng)癥以外，rhTPO還在其他引起血小板減少的疾病中具有潛在的臨床應(yīng)用。

◆ 妊娠合并原發(fā)免疫性血小板減少癥（妊娠ITP）

由于孕期內(nèi)環(huán)境、激素與營(yíng)養(yǎng)水平的變化，孕媽媽的血液通常也會(huì)出現(xiàn)一些變化，血小板減少癥可以說是孕期最常見的血液異常疾病了。

▲ 左邊是正常情況下血小板的數(shù)量，右邊是血小板減少時(shí)血小板的數(shù)量

如果孕媽媽的血小板計(jì)數(shù)<30×109/L，就會(huì)出現(xiàn)出血癥狀，嚴(yán)重時(shí)還有可能發(fā)生產(chǎn)后出血、胎盤早剝的危險(xiǎn)。在一項(xiàng)涉及31名血小板減少的孕媽媽的臨床試驗(yàn)中，研究人員給予了初始劑量300U/kg的rhTPO治療，每日一次，共14天。結(jié)果顯示有74.2%的患者產(chǎn)生了不同程度的血小板回升[27]。

特比澳在妊娠ITP中的治療顯示出了一定的優(yōu)勢(shì)，如出血癥狀少、短期耐受性佳、安全性好等等，這些初步結(jié)果也在表明rhTPO可能是妊娠期ITP有效且快速的治療方法，不過研究人員也表示在長(zhǎng)期的安全性上還有待繼續(xù)研究。

◆ 肝功能衰竭

肝是產(chǎn)生TPO的主要部位，所以肝功能衰竭的患者也會(huì)時(shí)常伴有血小板減少，而這大部分原因可能是由于肝臟損傷后TPO產(chǎn)生不足造成的[28]，所以rhTPO在肝功能衰竭中的應(yīng)用也是很有前景的。

◆ 骨髓增生異常綜合癥

血小板減少癥也是骨髓增生異常綜合征（MDS）患者最常出現(xiàn)的癥狀之一，雖然血小板輸血治療可以暫時(shí)有效地控制嚴(yán)重的血小板減少癥，但這也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)問題。例如，重復(fù)免疫和同種異體免疫、傳染媒介的傳播和輸血反應(yīng)等等[29]。因此采用rhTPO治療成為了骨髓增生性患者的一種可能。

從百年前發(fā)現(xiàn)血小板到如今rhTPO被用于臨床，我們見證了科研背后的故事，也被那些可愛的科學(xué)家們所感動(dòng)。rhTPO的故事寫完了，但rhTPO的傳奇還將會(huì)繼續(xù)！