深度研報(bào)：醫(yī)藥行業(yè)已瀕臨致命衰退！
日期：2018/6/3
作者Kelvin Stott，系諾華制藥公司的研發(fā)組合投資管理經(jīng)理
第一部分：行業(yè)已面臨致命的衰退
像許多行業(yè)一樣，制藥公司的商業(yè)模式從根本上依靠有成效的創(chuàng)新，通過(guò)為患者提供更多利益而創(chuàng)造價(jià)值。此外，可持續(xù)的增長(zhǎng)和價(jià)值的創(chuàng)造依賴(lài)于穩(wěn)定的研發(fā)效率和正數(shù)的投資回報(bào)率，以此方可推動(dòng)未來(lái)的收入，并將收入重新投入研發(fā)。然而，近年來(lái)，一個(gè)現(xiàn)實(shí)越來(lái)越清晰：制藥業(yè)在研發(fā)效率方面下滑嚴(yán)重，存在著嚴(yán)重的問(wèn)題。
很多分析師（主要有德勤和BCG）都試圖用投資的內(nèi)部收益率（IRR）來(lái)衡量大型制藥公司的研發(fā)生產(chǎn)率，但在每個(gè)案例里，分析都是高度復(fù)雜和令人費(fèi)解的（因此存在疑問(wèn)），因?yàn)樗Q于許多詳細(xì)的假設(shè)和個(gè)別產(chǎn)品層面的前瞻性預(yù)測(cè)。在這里，我首次引入了一種更簡(jiǎn)單、更健全的方法來(lái)計(jì)算制藥公司在研發(fā)方面的投資回報(bào)，這種方法以業(yè)內(nèi)真實(shí)的歷史損益數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，而這些數(shù)據(jù)非?？煽亢驮敱M，并易于獲取。這一新的分析證實(shí)了其他分析師的結(jié)論，即整個(gè)制藥行業(yè)的處于下滑之中，但在本文中我也探討了潛在的驅(qū)動(dòng)因素，并做出具體預(yù)測(cè)：即整個(gè)行業(yè)已瀕臨致命的衰退。
一種測(cè)算研發(fā)效率/內(nèi)部收益率（IRR）的簡(jiǎn)單新方法
制藥公司的業(yè)務(wù)模式主要包括對(duì)研發(fā)進(jìn)行一系列的投入，若干年后，這些產(chǎn)品投放市場(chǎng)時(shí)將會(huì)產(chǎn)生回報(bào)，作為這些投資的利潤(rùn)。然而，由于每種產(chǎn)品的投資和收益都是多年分期付諸實(shí)施，也并不是所有的產(chǎn)品都投入市場(chǎng)，情況比較復(fù)雜。實(shí)際上，絕大多數(shù)產(chǎn)品根本不能上市與客戶(hù)見(jiàn)面，它們會(huì)失敗在研發(fā)的不同階段，并產(chǎn)生投入成本。
現(xiàn)在我們可以通過(guò)僅考慮行業(yè)整體的平均投資回報(bào)率來(lái)大大簡(jiǎn)化這一情況，而這也是我們最感興趣的。我們簡(jiǎn)單地假設(shè)，任意一年的所有利潤(rùn)都來(lái)自上一年度的投資，這兩年即為平均投資周期，即從研發(fā)投入的中期到銷(xiāo)售高峰期。恰好，制藥企業(yè)平均投資周期相對(duì)穩(wěn)定和明確，因?yàn)橐粋€(gè)新藥標(biāo)準(zhǔn)的專(zhuān)利期固定為20年，而且從歷史數(shù)據(jù)看，從始至終的研發(fā)周期穩(wěn)定在約14年左右。因此，平均投資期約13年，從研發(fā)階段的中期后有7年，再加上另外6年來(lái)達(dá)到銷(xiāo)售的高峰期，隨后專(zhuān)利到期，排他性保護(hù)消失。
對(duì)這種方法，人們可能會(huì)存在一個(gè)潛在的爭(zhēng)論，那就是一個(gè)項(xiàng)目研發(fā)后期的支出往往要比研發(fā)前期多出許多倍。盡管如此，我們必須記得，我們?cè)谇捌谕度氲捻?xiàng)目數(shù)量要比研發(fā)后期多得多，這是研發(fā)管線(xiàn)的一個(gè)自然屬性。因此，總研發(fā)投入在整個(gè)研發(fā)時(shí)間表上的實(shí)際表現(xiàn)為均勻分布的狀態(tài)。而且，正如我下面所顯示的那樣，在任何情況下，計(jì)算出的回報(bào)對(duì)于這個(gè)單一假設(shè)也不是很敏感。
在我們用這個(gè)簡(jiǎn)單的方法計(jì)算投資回報(bào)之前，還有一個(gè)小而重要的細(xì)節(jié)需要記?。貉邪l(fā)投資的凈收益不僅包括由此帶來(lái)的利潤(rùn)（EBIT），還包括未來(lái)的研發(fā)成本。這是因?yàn)槲磥?lái)的研發(fā)支出是以前投資創(chuàng)造的利潤(rùn)的可選用途。
因此，現(xiàn)在我們可以將平均投資回報(bào)率（IRR）計(jì)算為這三者的年復(fù)合增長(zhǎng)率：過(guò)去的研發(fā)投資、由此產(chǎn)生的利潤(rùn)（EBIT）、并加上未來(lái)的研發(fā)成本，如下圖所示，來(lái)自EvaluatePharma的行業(yè)損益數(shù)據(jù)：
現(xiàn)在我們得到以下一個(gè)簡(jiǎn)單的公式來(lái)計(jì)算任何一年制藥企業(yè)研發(fā)的內(nèi)部收益率（IRR）x：
IRR(x) = [ (EBIT(x+c) + R&D(x+c)) / R&D(x) ]^(1/c) - 1
其中c是平均投資期13年。
新藥研發(fā)的投資回報(bào)正在迅速下降
應(yīng)用這個(gè)簡(jiǎn)單的公式去擬合由EvaluatePharma匯總的多年損益數(shù)據(jù)，我們可以看到下圖所示的下降趨勢(shì)，這與德勤和BCG發(fā)布的報(bào)告完全一致：
從這個(gè)分析中看到的最可怕的事情是，20多年來(lái)，投資回報(bào)率的下降趨勢(shì)非常的穩(wěn)定和持續(xù)，且速度很快。而且，這些結(jié)果證明，目前制藥企業(yè)的研發(fā)投資回報(bào)率已經(jīng)低于資本的成本，并預(yù)計(jì)在僅僅2到3年后就將歸零，盡管整個(gè)行業(yè)都在極力嘗試改進(jìn)研發(fā)，試圖扭轉(zhuǎn)這一趨勢(shì)。
我在前文提到，這個(gè)分析是基于一個(gè)假設(shè)，即平均投資周期是相當(dāng)穩(wěn)定和明確的，但下面我們看到結(jié)果對(duì)這個(gè)單一假設(shè)不敏感。下降的趨勢(shì)、以及2020年的預(yù)期內(nèi)部收益率降到0％都很清楚：
那么是什么推動(dòng)了這個(gè)趨勢(shì)呢，為什么我們對(duì)此還無(wú)能為力呢？
邊際效益遞減規(guī)律
有許多不同的原因可以用來(lái)解釋新藥研發(fā)效率穩(wěn)定的下降趨勢(shì)，包括臨床試驗(yàn)的成本增加和時(shí)間拖長(zhǎng)、研發(fā)成功率的下降、監(jiān)管條件更加嚴(yán)格、來(lái)自付款人及供應(yīng)商的壓力增加、更多仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)，等等。但有一個(gè)根本性的原因?qū)⑺羞@些因素結(jié)合在一起：邊際效益遞減規(guī)律。
由于每一種新藥都提高了當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)，這只會(huì)提高下一個(gè)藥物進(jìn)入這
市場(chǎng)的標(biāo)準(zhǔn)，使研發(fā)更加昂貴，難度更大，也不太可能實(shí)現(xiàn)任何漸進(jìn)式的改善，同時(shí)還減少了未來(lái)可能的改善空間。因此，我們?cè)绞翘岣哚t(yī)療標(biāo)準(zhǔn)，繼續(xù)改善療效就越發(fā)困難和昂貴，所以即便我們花費(fèi)得越來(lái)越多，卻也只能獲得越來(lái)越少的療效改善，為患者帶來(lái)的收益也越少，從而導(dǎo)致投資回報(bào)率遞減，如下所示：
但為什么上面的分析顯示，內(nèi)部收益率將線(xiàn)性下降，在2020年時(shí)會(huì)達(dá)到0％？會(huì)不會(huì)下降速度逐漸放緩，呈現(xiàn)出曲線(xiàn)狀，這樣內(nèi)部收益率永遠(yuǎn)不會(huì)達(dá)到0%？
不。0％的內(nèi)部收益率就是盈虧平衡，即你能拿到的等于此前投入的，但是任何在制藥公司工作的人都會(huì)很清楚，你很容易損失掉所有之前的研發(fā)投入，因?yàn)榻^大多數(shù)藥物的研發(fā)都會(huì)失敗，沒(méi)有任何回報(bào)，所以理論上，內(nèi)部收益率的下限可以是負(fù)的100％。沒(méi)有理由認(rèn)為內(nèi)部收益率應(yīng)該在0％甚至-100％之前停止下降，除非投資者的有限耐心被耗盡。
為了進(jìn)一步說(shuō)明邊際效益遞減規(guī)律如何作用在制藥企業(yè)的研發(fā)中，我們假設(shè)有200個(gè)潛在的藥物開(kāi)發(fā)機(jī)會(huì)，為開(kāi)發(fā)該機(jī)會(huì)而投入的期望成本（投資）由隨機(jī)指數(shù)分布來(lái)定義，經(jīng)過(guò)平均13年的投資期后，產(chǎn)生收益的期望值（回報(bào)）也由獨(dú)立的隨機(jī)指數(shù)分布來(lái)定義。每個(gè)機(jī)會(huì)的期望內(nèi)部收益率（IRR）由以下公式給出：
IRR = [ eReturn / eCost ] ^(1/13) - 1
現(xiàn)在，我們按它們預(yù)期的內(nèi)部收益率為所有這些潛在的研發(fā)機(jī)會(huì)分級(jí)并排優(yōu)先級(jí)，就像在制藥行業(yè)里，我們通過(guò)的預(yù)期投資回報(bào)率來(lái)選擇藥物開(kāi)發(fā)項(xiàng)目并排優(yōu)先級(jí)一樣，這就是我們看到的結(jié)果：
請(qǐng)注意，這里的內(nèi)部收益率曲線(xiàn)也是保持完美的線(xiàn)性下降趨勢(shì)，直接穿越了0%的內(nèi)部收益率，這正是我們上面對(duì)制藥研發(fā)效率的分析所看到的！ 這個(gè)影響是相當(dāng)驚人的：
制藥企業(yè)研發(fā)投資回報(bào)正在下降，而這正是因?yàn)槲覀兎磸?fù)考慮投資機(jī)會(huì)的優(yōu)先級(jí)所致。
本質(zhì)上，新藥的發(fā)現(xiàn)就像石油鉆探一樣，我們不斷地排優(yōu)先級(jí)，把最大、最好、最廉價(jià)、最容易、且預(yù)期回報(bào)率最高的機(jī)會(huì)放在最前面開(kāi)采，而那些吸引力較小的地方將留待以后開(kāi)發(fā)。到最后，遺留下來(lái)可供開(kāi)采的資源會(huì)令我們?nèi)氩环蟪觯?/span>
對(duì)制藥行業(yè)的啟示和預(yù)測(cè)
考慮到制藥企業(yè)研發(fā)的投資回報(bào)率的穩(wěn)定下滑遵循著邊際效益遞減規(guī)律，而這又是我們給研發(fā)投資機(jī)會(huì)排優(yōu)先級(jí)而造成的自然而然的、卻又不可避免的結(jié)果時(shí)，那么，這個(gè)行業(yè)最終又會(huì)如何呢？
我們可以簡(jiǎn)單地把內(nèi)部收益率穩(wěn)定的線(xiàn)性下降趨勢(shì)進(jìn)行外推，然后應(yīng)用之前我們用來(lái)計(jì)算過(guò)去內(nèi)部收益率的相同公式，反過(guò)來(lái)去計(jì)算，以預(yù)測(cè)未來(lái)行業(yè)將如何演變。我們可以看到：
喔！如上圖所示，我們看到的是，整個(gè)制藥行業(yè)已瀕臨無(wú)力扭轉(zhuǎn)的下降趨勢(shì)，并將在未來(lái)的2到3年內(nèi)開(kāi)始萎縮！
這似乎不可思議，但請(qǐng)記住，這并非武斷地唱淡。這是邊際效益遞減規(guī)律的直接數(shù)學(xué)結(jié)果，我們已經(jīng)看到了前面的分析過(guò)程，而且我們也已經(jīng)通過(guò)生成有限投資機(jī)會(huì)的隨機(jī)數(shù)、再為此排優(yōu)先級(jí)來(lái)模擬這一過(guò)程。
那么，隨后會(huì)發(fā)生什么？這些真會(huì)發(fā)生嗎？
制藥業(yè)破產(chǎn)的商業(yè)模式
下面的示意圖很好地說(shuō)明了這種情況：
我們所看到的是一個(gè)正在進(jìn)入惡性循環(huán)中的行業(yè)，該行業(yè)正在負(fù)增長(zhǎng)，并且無(wú)力扭轉(zhuǎn)下滑趨勢(shì)，因?yàn)樗幕旧虡I(yè)模式已經(jīng)被邊際效益遞減規(guī)律所淘汰：研發(fā)效率的降低和投資回報(bào)的減少導(dǎo)致銷(xiāo)售額增長(zhǎng)的減少。最終，增長(zhǎng)變?yōu)樨?fù)數(shù)，銷(xiāo)售開(kāi)始收縮。銷(xiāo)售額的減少會(huì)導(dǎo)致重新投入到研發(fā)中的資金的減少，導(dǎo)致銷(xiāo)售進(jìn)一步下滑。惡性循環(huán)不斷持續(xù)，直到這個(gè)行業(yè)萎縮到消失。
下圖進(jìn)一步展示了這個(gè)原理，即創(chuàng)造的價(jià)值是如何轉(zhuǎn)向負(fù)數(shù)的：
行業(yè)的生命周期和重生
那么這會(huì)發(fā)生嗎？制藥公司是否真的有一天會(huì)萎縮到消失，我們還能做些什么來(lái)阻止其發(fā)生？
簡(jiǎn)而言之，是的，這會(huì)發(fā)生、并且將要發(fā)生。我們知道制藥企業(yè)將要萎縮到消失；而且，沒(méi)有，我們沒(méi)有辦法阻止它。我們知道這一點(diǎn)，是因?yàn)閮?nèi)部收益率的穩(wěn)定下滑是排優(yōu)先級(jí)而造成的不可避免的結(jié)果，盡管我們一直在努力嘗試減緩、阻止、和扭轉(zhuǎn)這種下滑趨勢(shì)，但下滑仍然會(huì)繼續(xù)下去。
我們不應(yīng)該為此感到驚訝。所有行業(yè)和商業(yè)模式都遵循邊際效益遞減規(guī)律，而且許多行業(yè)業(yè)已成為歷史。事實(shí)上，制藥行業(yè)本身就是從化學(xué)和染料行業(yè)的致命衰退中慢慢生長(zhǎng)起來(lái)的。在大火中涅槃才能灰燼里新生。
這是制藥行業(yè)的唯一真正的希望——或者至少對(duì)于那些在該行業(yè)的公司里工作的成千上萬(wàn)的人來(lái)說(shuō)是如此。
正如制藥行業(yè)從化學(xué)工業(yè)衍生出來(lái)，生物制藥行業(yè)也已經(jīng)從制藥行業(yè)衍生出來(lái)，制藥和生物制藥行業(yè)一道將會(huì)衍生出完全不同的東西，而這正是不斷增加復(fù)雜性的歷史趨勢(shì)。我們需要解決的那些緊迫的醫(yī)療難題倚賴(lài)于更復(fù)雜的生物醫(yī)學(xué)手段，比如細(xì)胞與基因治療、組織工程和再生醫(yī)學(xué)：
但誰(shuí)又真正知道呢？
清晰的現(xiàn)實(shí)就是制藥（和生物制藥）行業(yè)不會(huì)永遠(yuǎn)存在，達(dá)爾文的進(jìn)化論不僅適用于物種，也適用于公司和行業(yè)。
生存下來(lái)的不是最強(qiáng)壯的物種，也不是最聰明的，而是最適應(yīng)變化的物種。
確實(shí)如此。要么適應(yīng)，要么死亡！
第二部分：藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的竭澤而漁
在這篇博客的第一部分，我介紹了一種簡(jiǎn)單可靠的方法去計(jì)算制藥企業(yè)研發(fā)方面的內(nèi)部收益率（IRR），僅僅以業(yè)內(nèi)真實(shí)的歷史損益表現(xiàn)為基礎(chǔ)。隨后，我展示了這20年來(lái)，制藥企業(yè)的內(nèi)部收益率一直在快速而穩(wěn)定地線(xiàn)性下滑，這與最近BCG和德勤最近的測(cè)算一致，此現(xiàn)象可以被邊際效益遞減規(guī)律所解釋?zhuān)@又是對(duì)有限的投資機(jī)會(huì)排優(yōu)先級(jí)而造成的自然而然、卻又不可避免的結(jié)果，而且，每一個(gè)新藥都為其后繼者設(shè)定了一個(gè)更高的門(mén)檻。最后，我展示了對(duì)這一穩(wěn)定的線(xiàn)性趨勢(shì)做簡(jiǎn)單外推的結(jié)果：到2020年，制藥企業(yè)的內(nèi)部收益率將降到0%，這意味著，現(xiàn)在行業(yè)已經(jīng)瀕臨致命的衰退，因?yàn)樗鼘⑦M(jìn)入銷(xiāo)售負(fù)增長(zhǎng)、研發(fā)投資負(fù)增長(zhǎng)的死循環(huán)。
在第二部分，我探索出研發(fā)效率、內(nèi)部收益率（IRR）、歷史和未來(lái)?yè)p益表現(xiàn)之間的細(xì)節(jié)的數(shù)學(xué)關(guān)系。特別是，我將展示，內(nèi)部收益率的線(xiàn)性下降實(shí)際上是與名義投資回報(bào)率（ROI）相對(duì)應(yīng)的，這是衡量研發(fā)效率的更直接的方式，而這將直接導(dǎo)致未來(lái)?yè)p益表現(xiàn)的致命衰退。隨后，我將利用這個(gè)模型去做一些情景假設(shè)，以探索我們還需要對(duì)名義研發(fā)效率/名義投資回報(bào)率做多大改進(jìn)，才可以保持正數(shù)的利潤(rùn)增長(zhǎng)。結(jié)果顯示，我們現(xiàn)在，即2018年，就需要一次重大突破，而且即便如此，我們?nèi)詫⒃趶?fù)蘇之前面臨嚴(yán)重的衰退；而如果改善不夠，那么，對(duì)于把行業(yè)從致命的衰退中拯救出來(lái)的任務(wù)來(lái)說(shuō)，其結(jié)果仍然會(huì)太小、太遲。
最后，我會(huì)確認(rèn)邊際效益遞減規(guī)律是導(dǎo)致研發(fā)效率下降的唯一根本原因，并且我會(huì)解釋為什么制藥企業(yè)以往和當(dāng)前的各種策略（持續(xù)漸進(jìn)的提升、新藥發(fā)現(xiàn)的新技術(shù)、授權(quán)引進(jìn)、精準(zhǔn)醫(yī)療、大數(shù)據(jù)和人工智能，等等）都失敗了，而且在解決根本問(wèn)題上還將繼續(xù)失敗下去。最后，我將提出一種替代策略，也許能解決此問(wèn)題，但我在這個(gè)領(lǐng)域還有一些特殊的想法（不在這里分享，抱歉），我希望能夠激發(fā)更多批判性的戰(zhàn)略思考、自我反思和公開(kāi)辯論，以便將行業(yè)的注意力重新集中在開(kāi)發(fā)替代方案上，從而解決根本問(wèn)題，以免為時(shí)已晚。
名義投資回報(bào)率作為研發(fā)效率的直接測(cè)量指標(biāo)
在第一部分，我展示了制藥企業(yè)在任意給定的年份x的內(nèi)部收益率可以用如下公示計(jì)算，只需以行業(yè)真實(shí)的歷史損益數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)：
IRR(x) = [(EBIT(x+c) + R&D(x+c)) / R&D(x)]^(1/c) - 1
在這里c是行業(yè)內(nèi)的平均投資期，即13年，從最初的研發(fā)投資開(kāi)始到產(chǎn)生商業(yè)回報(bào)為止。
不僅如此，我還展示了制藥企業(yè)的歷史內(nèi)部收益率持續(xù)快速且穩(wěn)定地下降了超過(guò)20年，這幾乎完美地符合下面的線(xiàn)性方程式（R^2 = 0.9916）：
IRR(x) = -0.00912*(x-2020)
這意味著，制藥企業(yè)的內(nèi)部收益率一直穩(wěn)定地以每年0.9%的速度下滑，并且預(yù)計(jì)到2020年時(shí)，它將觸及0%。這一穩(wěn)定的下降趨勢(shì)被德勤最近發(fā)布的報(bào)告中的新數(shù)據(jù)所再次證實(shí)，該報(bào)告稱(chēng)制藥企業(yè)的內(nèi)部收益率跌至歷史新低：2017年僅僅只有3.2%。
內(nèi)部收益率定義了一個(gè)有效的回報(bào)率，它是在考慮時(shí)間的情況下，更加完整且精確的投資回報(bào)的測(cè)量方式，但研發(fā)效率是最好的定義方式，而且更容易理解，可被理解為簡(jiǎn)單的效率比。特別是，任意一年x的名義投資回報(bào)率（ROI）可以由平均投資期c年后的絕對(duì)名義商業(yè)回報(bào)的值除以最初投資的值來(lái)得到：
ROI(x) = (EBIT(x+c) + R&D(x+c)) / R&D(x)
如第一部分的解釋?zhuān)枰⒁?，最終的商業(yè)回報(bào)不僅包括息稅前利潤(rùn)（EBIT），還包括未來(lái)的研發(fā)開(kāi)支，因?yàn)檫@是以前研發(fā)投資獲得的利潤(rùn)的可選用途。
現(xiàn)在，通過(guò)將該方程代入上述內(nèi)部收益率的原始公式，我們可以看到，內(nèi)部收益率與名義投資回報(bào)率直接相關(guān)，如下所示：
IRR(x) = ROI(x)^(1/c) - 1
然后反過(guò)來(lái)：
ROI(x) = [1 + IRR(x)]^c
最后，將上面的歷史下降趨勢(shì)代入到公式中的IRR項(xiàng)，把c項(xiàng)設(shè)定為13年的行業(yè)平均投資期，我們將得到如下公式，它顯示，名義研發(fā)效率/投資回報(bào)率目前在約1.2位置（即最初投資研發(fā)的13年之后，我們僅僅能賺到20%的回報(bào)），并且以每年10%的指數(shù)級(jí)下降，并且將在2020年觸及1.0（投資的凈回報(bào)為零）：
ROI(x) = [1 - 0.00912*(x-2020)]^13 ≈ 0.899^(x-2020)
這個(gè)結(jié)果以之前Scannell等人的報(bào)告一致，它顯示出，制藥行業(yè)的研發(fā)效率（以每10億美元研發(fā)開(kāi)支創(chuàng)造出的新分子實(shí)體（NME）的數(shù)量的形式）一直在以指數(shù)級(jí)下滑，從1950年起每年約下滑7.4%（60年累計(jì)下滑99%）。注意，年下降率2.6%的差異可以由每個(gè)新分子實(shí)體的平均商業(yè)價(jià)值的下降所解釋?zhuān)湓蚝芸赡苁敲總€(gè)新藥都為其后繼者設(shè)定了更高的門(mén)檻，也縮小了后繼者可以提升的空間，因而后繼者的增量?jī)r(jià)值也減少了，同時(shí)，來(lái)自仿制藥和me-too藥物的競(jìng)爭(zhēng)也更加激烈。
內(nèi)部收益率、名義研發(fā)效率/投資回報(bào)率之間的直接數(shù)學(xué)關(guān)聯(lián)，以及過(guò)去和未來(lái)的損益表現(xiàn)可以由下面3張圖來(lái)展示。注意，每張圖上由紅色的點(diǎn)表示的趨勢(shì)與根據(jù)上述公式所計(jì)算出的趨勢(shì)完全一致，而且也非常符合歷史損益數(shù)據(jù)及德勤最近測(cè)算的內(nèi)部收益率。
現(xiàn)在我們可以清晰地看到，真實(shí)情況中，研發(fā)效率究竟下滑得有多么快。
不僅如此，現(xiàn)在我們可以使用這些公式去預(yù)測(cè)研發(fā)效率或名義投資回報(bào)率的提升對(duì)未來(lái)?yè)p益表現(xiàn)的影響，包括持續(xù)漸進(jìn)式的提升或重大的技術(shù)突破，以計(jì)算出究竟需要多少提升才能保持正數(shù)的利潤(rùn)增長(zhǎng)，以避免致命的衰退。
研發(fā)效率的持續(xù)漸進(jìn)式的提升的影響
持續(xù)漸進(jìn)式的改進(jìn)的最終目標(biāo)是在較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)提高整體研發(fā)效率，這要么來(lái)自提升新批準(zhǔn)藥物的數(shù)量及其商業(yè)價(jià)值，要么來(lái)自降低每個(gè)新藥所需的研發(fā)開(kāi)支，或者更可能是這兩者的結(jié)合。在任何狀況下，改變都是緩慢的，效率的提升來(lái)自年復(fù)一年的小幅漸進(jìn)提升的積累。
那么，我們必須每年提升多少名義研發(fā)效率/投資回報(bào)率，才能保持正數(shù)的利潤(rùn)增長(zhǎng)，以避免致命衰退？5%、10%、15%，甚至20%？我們必須從什么時(shí)候啟動(dòng)這個(gè)逐年提升的過(guò)程？有人之前問(wèn)過(guò)這些問(wèn)題嗎？
在我們使用上述這些公式去計(jì)算持續(xù)漸進(jìn)式的提升對(duì)未來(lái)?yè)p益表現(xiàn)的影響之前，請(qǐng)考慮到，所有的改進(jìn)都必須適用于當(dāng)前基線(xiàn)。也就是說(shuō)，我們必須先抵消掉當(dāng)前年度研發(fā)效率的下降，隨后我們才可以提升整體的研發(fā)效率。在此基礎(chǔ)上，從2018年起，每年持續(xù)提高5％、10％、15％或20％的名義研發(fā)效率/投資回報(bào)率的預(yù)期影響如下圖所示：
我們能看到的是，從2018年起每年提升研發(fā)效率5%、甚至10%可以減緩、但不能扭轉(zhuǎn)目前投資回報(bào)率和內(nèi)部收益率的下降趨勢(shì)。此外，它對(duì)損益表現(xiàn)上的致命衰退幾乎毫無(wú)影響。即便每年15%的研發(fā)效率提升也不足以避免糟糕的衰退，行業(yè)的銷(xiāo)售和利潤(rùn)仍將下降50%。
事實(shí)上，我們需要提升名義研發(fā)效率/投資回報(bào)率至少每年20%才能逆轉(zhuǎn)損益表現(xiàn)的下滑，而且即便如此，行業(yè)的銷(xiāo)售和利潤(rùn)仍然會(huì)下滑大約三分之一，在2030年見(jiàn)底后才會(huì)重新上升。這是因?yàn)?，將研發(fā)效率的提升轉(zhuǎn)化為銷(xiāo)售和利潤(rùn)的增長(zhǎng)需要多年的投資期。換句話(huà)說(shuō)，未來(lái)10年的損益表現(xiàn)已經(jīng)由以往和當(dāng)前低水平的研發(fā)效率所決定，我們也做不了什么。
那么，我們什么時(shí)候需要開(kāi)始逐年提升呢？下面這些圖分別顯示了從2018、2020、2022或2024年起，名義研發(fā)效率/投資回報(bào)率每年提升20%造成的影響：
 
簡(jiǎn)而言之，我們需要從現(xiàn)在、即2018年開(kāi)始，每年提升20%的名義研發(fā)效率/投資回報(bào)率，因?yàn)榈鹊迷骄?，影響就越小，就更難避免致命的衰退。
研發(fā)效率每年持續(xù)20％的增長(zhǎng)確實(shí)是個(gè)非常高的目標(biāo)，要求將新批準(zhǔn)的藥物數(shù)量或平均商業(yè)價(jià)值每年提高20％，或?qū)㈤_(kāi)發(fā)每種新藥所需的研發(fā)投入每年減少20％。這可以實(shí)現(xiàn)嗎？是否有一家、或全部的制藥企業(yè)的持續(xù)改進(jìn)策略可以產(chǎn)生如此大的影響？請(qǐng)考慮到，現(xiàn)在沒(méi)有哪一家制藥企業(yè)在持續(xù)改進(jìn)方面的努力對(duì)這60年來(lái)研發(fā)效率的快速穩(wěn)定的下降趨勢(shì)產(chǎn)生了多大影響。事實(shí)上，制藥公司過(guò)去努力的影響已經(jīng)包含在當(dāng)前下降的基線(xiàn)中，再預(yù)期制藥公司目前持續(xù)改進(jìn)的各種策略能使研發(fā)效率每年再增加20％，這有多大合理性？我們過(guò)去為什么沒(méi)有實(shí)現(xiàn)？
我將這個(gè)問(wèn)題留給讀者反饋，同時(shí)讓我們?cè)倏紤]一下研發(fā)效率的重大突破造成的潛在影響。
研發(fā)效率的重大突破的影響
持續(xù)漸進(jìn)式的提升需要持續(xù)多年、年復(fù)一年的研發(fā)效率提升，與之不同的是重大突破，一些新技術(shù)可以在非常短的時(shí)間內(nèi)、很可能僅1年內(nèi)，就能一次性地大幅提升研發(fā)效率。這些年里，我們看到了一些藥物發(fā)現(xiàn)方面的技術(shù)突破，不過(guò)沒(méi)有哪一次突破能對(duì)研發(fā)效率的快速穩(wěn)定的下滑產(chǎn)生什么影響，但我們?nèi)匀豢梢栽O(shè)想一下：如果現(xiàn)在，即2018年，我們就可以將研發(fā)效率提升100%、200%、300%，甚至400%呢？這會(huì)對(duì)預(yù)測(cè)的損益表現(xiàn)產(chǎn)生多大沖擊？
在我們計(jì)算之前，我們必須考慮到，重大突破可以讓研發(fā)效率在當(dāng)前基線(xiàn)上產(chǎn)生一次性的跳增，但研發(fā)效率仍然會(huì)繼續(xù)以每年10%的速度下降，因?yàn)檫@種突破不可持續(xù)，長(zhǎng)期看邊際效益遞減規(guī)律仍會(huì)起作用。以這些假設(shè)為基礎(chǔ)，提升名義研發(fā)效率/投資回報(bào)率100%、200%、300%或400%的影響如下圖所示：
 
我看可以看出，研發(fā)效率100%的增長(zhǎng)（即2倍于此前）僅僅可以將下滑延緩5年，200%的增長(zhǎng)（即3倍于此前）也僅僅可以延緩10年，它們都不能避免下降，而且行業(yè)的銷(xiāo)售和利潤(rùn)仍將從高峰期開(kāi)始長(zhǎng)年下降。即便研發(fā)效率400%的增長(zhǎng)（即5倍于此前）也只能延緩下滑20年，不過(guò)最起碼行業(yè)銷(xiāo)售可以在回調(diào)之后創(chuàng)下新高。
我將會(huì)在后面探討我們?nèi)绾巫霾庞型谘邪l(fā)效率上取得突破，但現(xiàn)在假設(shè)，如果我們真的能將研發(fā)效率提升400%，那么我們什么時(shí)候需要它？我們還剩多少時(shí)間來(lái)研發(fā)和實(shí)現(xiàn)這樣的突破？
下面這些圖分別展示了在2018、2020、2022或2024年時(shí)，名義研發(fā)效率/投資回報(bào)率提升400%有望造成的影響：
 
這些圖又一次顯示，底線(xiàn)是，我們必須就在現(xiàn)在，即2018年，創(chuàng)造出一次重大突破，因?yàn)榈鹊迷骄?，我們能產(chǎn)生的影響就越小，就更難以將行業(yè)從致命衰退中拯救出來(lái)。
第三部分：如何找到解決根本問(wèn)題的辦法
現(xiàn)在，為了評(píng)估我們?nèi)绾尾拍軐?shí)現(xiàn)重大突破，我們需要再次審視邊際效益遞減規(guī)律，以準(zhǔn)確理解什么導(dǎo)致了這個(gè)趨勢(shì)，這樣我們才能找到如何解決根本問(wèn)題的辦法。
重新審視邊際效益遞減規(guī)律
在這篇博客的第一部分，我指出，內(nèi)部收益率的線(xiàn)性下滑能由邊際效益遞減規(guī)律所充分解釋?zhuān)@又是對(duì)有限的投資機(jī)會(huì)排優(yōu)先級(jí)而造成的自然而然、卻又不可避免的結(jié)果。特別是，我說(shuō)明了對(duì)一個(gè)由隨機(jī)的、以?xún)?nèi)部收益率為特征的投資機(jī)會(huì)的有限集合排優(yōu)先級(jí)，將會(huì)造成內(nèi)部收益率的完美線(xiàn)性下降，而且還會(huì)擊穿0%，正如我們?cè)谥扑幤髽I(yè)的研發(fā)效率上已經(jīng)看到的那樣。不僅如此，無(wú)論初始分布如何，對(duì)內(nèi)部收益率排優(yōu)先級(jí)而生成的曲線(xiàn)都呈現(xiàn)完美的線(xiàn)性下降趨勢(shì)。
實(shí)際上，令邊際效益遞減規(guī)律在投資方面奏效的唯一限制性因素是投資機(jī)會(huì)的總數(shù)量和/或潛在價(jià)值最終是有限的。從本質(zhì)上講，必須有一些關(guān)鍵的限制因素，它們既可被用盡，又供不應(yīng)求。
所以，什么是制藥企業(yè)研發(fā)的最根本限制因素？這當(dāng)然不是潛在的新藥分子的數(shù)量問(wèn)題，因?yàn)轭?lèi)似藥物的分子的數(shù)量估計(jì)超過(guò)了整個(gè)太陽(yáng)系中的原子數(shù)量。
這也不是未滿(mǎn)足的臨床需求或新藥的潛在價(jià)值的問(wèn)題，因?yàn)槔淆g化日趨嚴(yán)重，我們每年花在醫(yī)療上的錢(qián)都在增長(zhǎng)。確實(shí)，人類(lèi)的痛苦永遠(yuǎn)不會(huì)消失，無(wú)論醫(yī)療如何發(fā)展，我們都將生病和死亡至少一次。
真正的答案，如我下面所述，是我們正在快速地消耗已經(jīng)所剩無(wú)幾的可行新藥靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)是通過(guò)現(xiàn)有方法和技術(shù)所能利用的。
可用的新藥靶點(diǎn)日漸減少
最終，所有藥物都與體內(nèi)至少一種特定的分子、或稱(chēng)為“靶點(diǎn)”的相互作用而起效。此外，所有靶點(diǎn)必須同時(shí)滿(mǎn)足所有下面這些條款，才能提供研發(fā)有效新藥時(shí)可以使用的原型：
1. 與人類(lèi)疾病的清晰關(guān)系或聯(lián)系
2. 能被小分子或大的蛋白質(zhì)所靶向
3. 尚未被已獲批準(zhǔn)的藥物所使用
4. 作用機(jī)制未被此前的測(cè)試證明為失敗
5. 商業(yè)上可行，與清晰的未滿(mǎn)足的需求相對(duì)應(yīng)
根據(jù)《人類(lèi)蛋白質(zhì)圖譜》，人類(lèi)基因組編碼了19,613種蛋白質(zhì)。其中，14,545種（74%）與疾病沒(méi)有已知的關(guān)聯(lián)或聯(lián)系，這讓它們無(wú)法作為潛在的新藥靶點(diǎn)，從而出局了，因?yàn)樗鼈儫o(wú)法滿(mǎn)足上述條款1?？赡苓@些蛋白質(zhì)并不是必須的，因?yàn)槿魏蔚娜鄙俣寄鼙黄渌鞍踪|(zhì)或途徑來(lái)彌補(bǔ)；也可能它們是必須的，但缺乏它們中的任何一種都會(huì)導(dǎo)致無(wú)法產(chǎn)生新生命，所以它們從來(lái)沒(méi)有機(jī)會(huì)引起任何疾病。無(wú)論如何，我們沒(méi)有任何理由認(rèn)為，以這些蛋白質(zhì)為靶點(diǎn)會(huì)對(duì)任何已知的人類(lèi)疾病有療效。
這樣，其中5,068種蛋白質(zhì)與疾病有關(guān)聯(lián)，3,131種（人類(lèi)蛋白質(zhì)總數(shù)中的16%）被認(rèn)為是“不可成藥”，要么它們明顯的不可能與小分子藥物相結(jié)合，要么它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)部，而大的蛋白質(zhì)無(wú)法穿透細(xì)胞膜。我們必須排除這些潛在可能作為新藥靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)，因?yàn)槲覀儺?dāng)前找不到靶向它們的辦法，所以它們無(wú)法滿(mǎn)足上述的條款2。
這樣排除后，只剩下1,937種潛在的藥物靶點(diǎn)（人類(lèi)蛋白質(zhì)總數(shù)中的10%），但其中672種已經(jīng)被證明為靶點(diǎn)，并被當(dāng)前已獲批準(zhǔn)的藥物所充分利用。一旦一個(gè)新藥靶點(diǎn)被確認(rèn)，并被一個(gè)原創(chuàng)的first-in-class藥物所利用，任何跟隨的me-too藥物往往只能為患者帶來(lái)微乎其微的益處或價(jià)值，但它們卻能搶奪最初上市的藥物的市場(chǎng)份額，而這是它們的主要利潤(rùn)來(lái)源。本質(zhì)上，藥物靶點(diǎn)是可被用盡的資源，就像原油：一旦我們把其潛在價(jià)值開(kāi)采出來(lái)，它就消失了；我們不可能去吃已經(jīng)在肚子里的蛋糕。因此，我們必須指出，這些蛋白質(zhì)之所以被標(biāo)記為潛在的靶點(diǎn)，僅僅是因?yàn)樗鼈円呀?jīng)不再是新的了，它們無(wú)法滿(mǎn)足上述的條款3。
算到現(xiàn)在，我們只剩下1,265個(gè)潛在的新藥靶點(diǎn)：
初看上去，我們似乎有兩倍于已被采用的靶點(diǎn)尚未被探索和采用過(guò)，所以我們不應(yīng)該特別擔(dān)心靶點(diǎn)被耗盡的時(shí)刻會(huì)很快到來(lái)。但，如果考慮另外兩個(gè)條款、條款4和條款5呢？有多少潛在靶點(diǎn)的作用機(jī)制被測(cè)試為失??？有多少靶點(diǎn)尚未被測(cè)試，但仍然不太可能形成藥物？有多少靶點(diǎn)可以形成藥物，但在商業(yè)上無(wú)論如何都不可行？
現(xiàn)在這個(gè)數(shù)字比較模糊，因?yàn)橄嚓P(guān)報(bào)告并不多（至少我不能輕松地找到），但是我們可以做一些粗略的估算。
首先，假設(shè)我們測(cè)試過(guò)的所有靶點(diǎn)中的50%可以形成至少一種獲批的藥物，而另外50%則無(wú)法形成任何藥物，因?yàn)樽饔脵C(jī)制方面的根本性的原因（例如，安全性）。鑒于我們已經(jīng)針對(duì)672個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)出已獲批的藥物，可以推測(cè)，相似數(shù)量的靶點(diǎn)也已被我們完全測(cè)試過(guò)，但卻沒(méi)有形成任何藥物，所以，我們可以把它們排除掉，不再作為潛在的新藥靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兗炔恍?，又無(wú)法滿(mǎn)足上述的條款4。不僅如此，我們還可以另外再把剩余的593個(gè)靶點(diǎn)中的50%（297）個(gè)排除掉，因?yàn)樗鼈円膊惶赡苋バ纬尚滤帲碛赏稀?/span>
現(xiàn)在，我們只剩下296個(gè)潛在的靶點(diǎn)，但是，它們中有多少能夠形成商業(yè)上可行的新藥？據(jù)估計(jì)，只有25%的獲批新藥的收入能夠完全覆蓋其研發(fā)開(kāi)支，從而獲得商業(yè)上的回報(bào)。商業(yè)上失敗的藥物中，有很多是me-too藥物，它們?cè)谕粋€(gè)靶點(diǎn)的市場(chǎng)里相互競(jìng)爭(zhēng)；但是，也有很多是創(chuàng)新的first-in-class藥物，它們面臨著和它們的作用機(jī)制不同、但適應(yīng)癥相同的藥物的競(jìng)爭(zhēng)；還有一些藥物的適應(yīng)癥的臨床需求不足。
所以，我們假定，剩余的296個(gè)潛在靶點(diǎn)中的50%（148）沒(méi)有商業(yè)上的可行性（即無(wú)法滿(mǎn)足上述的條款5），這樣，我們只剩下148個(gè)潛在的新藥靶點(diǎn)，作為對(duì)比，我們已經(jīng)有672個(gè)靶點(diǎn)被已存在且已獲批的藥物所采用：
再次申明，這只是在非常粗糙的假設(shè)下做出的非常粗略的估計(jì)，但很顯然，符合上述所有5個(gè)條款的新藥靶點(diǎn)已經(jīng)稀少，而我們正在高速消耗它們。我們只能在最后剩下的這些靶點(diǎn)里逐個(gè)地尋找機(jī)會(huì)，而且，我們也確實(shí)正在竭澤而漁，相互競(jìng)爭(zhēng)，短兵相接?，F(xiàn)在，還有誰(shuí)仍舊懷疑研發(fā)效率因邊際效益遞減規(guī)律而正在高速下滑這一事實(shí)？
有限的潛在機(jī)會(huì)對(duì)制藥企業(yè)當(dāng)前策略的影響
鑒于我們正在高速消耗所剩無(wú)幾的新藥靶點(diǎn)，很容易看出，制藥企業(yè)的研發(fā)效率正在因邊際效益遞減規(guī)律而高速下滑。而且，非常容易看出為什么不同藥企以往的努力并沒(méi)有帶來(lái)什么差別，也非常容易看出為什么它們當(dāng)前的策略在未來(lái)得到的結(jié)果并不會(huì)有什么差異：它們都無(wú)法解決根本問(wèn)題。
幾乎所有的制藥企業(yè)以往及當(dāng)前的策略都是用下述方法中的一種或多種來(lái)提升研發(fā)效率：
1. 通過(guò)篩選出同時(shí)滿(mǎn)足上述所有5項(xiàng)條款的新藥靶點(diǎn)來(lái)提升效率
2. 針對(duì)符合第1條的靶點(diǎn)，通過(guò)識(shí)別以此為靶點(diǎn)的新藥的安全性和有效性來(lái)提升效率
3. 提升符合第2條的藥物的質(zhì)量及其期望商業(yè)回報(bào)
例如，分子生物學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和生物信息學(xué)已經(jīng)發(fā)展起來(lái)，通過(guò)提高我們對(duì)人類(lèi)生物學(xué)和疾病的理解來(lái)提高靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的效率，而其他技術(shù)，例如合理藥物設(shè)計(jì)、化學(xué)信息學(xué)、組合化學(xué)和高通量篩選也已經(jīng)發(fā)展起來(lái)，通過(guò)探索新的化學(xué)空間來(lái)提高藥物發(fā)現(xiàn)的效率。同時(shí)，開(kāi)放式創(chuàng)新和授權(quán)引進(jìn)也已發(fā)展起來(lái)，相較內(nèi)部創(chuàng)新，它們有助于提升獲得新藥和新技術(shù)的效率?；谏飿?biāo)志物和現(xiàn)實(shí)證據(jù)的精準(zhǔn)醫(yī)療也已經(jīng)發(fā)展起來(lái)，這可以為特定患者群提供臨床效益，從而提升新藥的商業(yè)價(jià)值?，F(xiàn)在，在所有這些領(lǐng)域里，大數(shù)據(jù)、機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能都對(duì)提升效率有巨大的推動(dòng)作用。當(dāng)然，持續(xù)漸進(jìn)的提升也一直是制藥公司所偏好的提高整體效率的長(zhǎng)期策略。
注意，沒(méi)有哪一項(xiàng)策略能提升滿(mǎn)足前述5項(xiàng)關(guān)鍵條款的可行新藥靶點(diǎn)的數(shù)量。相反，它們的目標(biāo)卻是提升挖掘剩余可行新藥靶點(diǎn)的資源的效率，具有諷刺意味的是，這只會(huì)加快其枯竭的速度。
這些策略并沒(méi)有奏效，也不會(huì)奏效，因?yàn)樗鼈儫o(wú)法解決根本問(wèn)題：我們正在高速消耗所剩無(wú)幾的新藥靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)可以被經(jīng)典的小分子藥物或大的治療性蛋白質(zhì)所靶向。
那么，我們?cè)撊绾谓鉀Q此問(wèn)題來(lái)提高研發(fā)效率呢？
一條提升研發(fā)效率的替代路徑
最終，我們擺脫邊際效益遞減規(guī)律的唯一途徑是增加可行的新藥靶點(diǎn)數(shù)量; 我們實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的唯一方法是去掉或放松前述的5項(xiàng)關(guān)鍵條款中的至少一項(xiàng)。
初看上去，所有這些條款似乎都是任何新藥靶點(diǎn)都需要滿(mǎn)足的絕對(duì)關(guān)鍵的要求。例如，如果與人類(lèi)疾病沒(méi)有明確的聯(lián)系，或者如果沒(méi)有明顯的未滿(mǎn)足的需求，那么這就不是可行的靶點(diǎn)。此外，如果我們已經(jīng)測(cè)試了某個(gè)靶點(diǎn)，并且由于安全性而失敗，或者如果現(xiàn)有已批準(zhǔn)的藥物已經(jīng)充分利用了該靶點(diǎn)，那么我們就無(wú)法繼續(xù)開(kāi)發(fā)它。最后，如果我們不能用小分子或大的蛋白質(zhì)靶向特定的靶點(diǎn)，那么我們就無(wú)法開(kāi)發(fā)靶向該靶點(diǎn)的有效藥物。
我們真的不能嗎？我們真的僅限于用小分子和大的蛋白質(zhì)作為藥物去靶向特定的蛋白質(zhì)來(lái)治療疾病？
小分子可以穿透細(xì)胞膜以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)潛在的靶點(diǎn)，但另一方面，它們也需要在靶蛋白內(nèi)有一個(gè)清晰的、可以結(jié)合它的“口袋”，否則，它們的大小和形狀就與“口袋”不匹配，從而無(wú)法有效地結(jié)合，特別是扁平的蛋白質(zhì)表面。同時(shí)，諸如抗體等大型的治療性蛋白質(zhì)可以與這種扁平蛋白質(zhì)的表面形成更強(qiáng)烈、更特異的相互作用，但是它們通常不能穿透細(xì)胞膜并進(jìn)入細(xì)胞。因此，這把我們的潛在藥物庫(kù)限制在小分子和大的蛋白質(zhì)的范圍內(nèi)，潛在的新藥靶點(diǎn)要么是細(xì)胞外蛋白質(zhì)，要么是具有清晰結(jié)合“口袋”的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)。目前，我們沒(méi)有辦法去靶向沒(méi)有明確結(jié)合“口袋”的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，但人類(lèi)基因組編碼了數(shù)以千計(jì)的此類(lèi)“不可成藥”的蛋白質(zhì)。
根據(jù)《人類(lèi)蛋白質(zhì)圖譜》，人類(lèi)基因組編碼的所有蛋白質(zhì)中有3,131種（約16％）與疾病有明確關(guān)聯(lián)，但卻“不可成藥”，因?yàn)椴荒苡眯》肿踊虼蟮牡鞍踪|(zhì)去靶向，因?yàn)樗鼈冊(cè)诩?xì)胞內(nèi)，又沒(méi)有清晰的結(jié)合“口袋”。相比之下，只有1,937個(gè)“可成藥”的靶點(diǎn)，其中672個(gè)已經(jīng)被現(xiàn)有獲批的藥物所充分利用，并且可能只剩148個(gè)可行的靶點(diǎn)尚未被利用，如上所述。因此，如果我們能夠找到有效的方法來(lái)靶向它們，我們可能會(huì)將可行的新藥靶點(diǎn)的總數(shù)量增加20倍。那么，我們?cè)撊绾巫龅剑?/span>
首先，很明顯，小分子不具備有效且特異的結(jié)合大而平坦的蛋白質(zhì)的表面所需的大小和形狀。它們也競(jìng)爭(zhēng)不過(guò)細(xì)胞內(nèi)不同蛋白質(zhì)之間的緊密而特異的結(jié)合，這就是為什么我們從未開(kāi)發(fā)出任何對(duì)已知的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)之間的相互作用有效的小分子抑制劑。因此，我們不得不使用大分子來(lái)與這些強(qiáng)烈的相互作用有效競(jìng)爭(zhēng)，但這留給我們另一個(gè)問(wèn)題：首先如何讓這些大分子先進(jìn)入細(xì)胞？
如果我們能找到一種可靠的辦法來(lái)讓這些大分子進(jìn)入細(xì)胞，那么我們就潛在地有數(shù)以千計(jì)的不同蛋白質(zhì)去靶向這些蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)之間的相互作用，但現(xiàn)實(shí)卻是我們還無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。那么又是這個(gè)問(wèn)題，如何達(dá)到這一目標(biāo)？
細(xì)胞膜非常難以穿透，尤其是大分子，但大自然表明這可以完成。例如，我們已知有幾種大型的大環(huán)抗生素和細(xì)菌毒蛋白可以穿過(guò)細(xì)胞膜。那么，我們是否可以改變這些分子，讓它們進(jìn)入細(xì)胞后產(chǎn)生藥效？或者更好，我們是否可以先理解它們是如何進(jìn)入細(xì)胞的、然后應(yīng)用其原理去設(shè)計(jì)出一類(lèi)全新的穿透細(xì)胞的治療性蛋白質(zhì)、它們能與細(xì)胞內(nèi)的任意靶蛋白緊密且特異地結(jié)合？在這方面，我有自己的具體想法，也在此領(lǐng)域有所追求，但希望現(xiàn)在可以明確，讓大分子進(jìn)入細(xì)胞可能是解決研發(fā)效率下降這一真正根本問(wèn)題的唯一途徑。這個(gè)問(wèn)題太重要了，不能僅僅依靠這一個(gè)想法，所以我們需要盡可能多地尋求解決方案，以扭轉(zhuǎn)研發(fā)效率的下降，并在致命的衰退之前挽救行業(yè)，以免為時(shí)已晚。
總之，制藥企業(yè)的研發(fā)效率正遵循著邊際效益遞減規(guī)律而下降，因?yàn)槲覀冋诳焖傧臑閿?shù)不多的、能通過(guò)與小分子或大的蛋白質(zhì)相互作用而起效的可行新藥靶點(diǎn)。制藥企業(yè)以往或當(dāng)前的策略都無(wú)法提高研發(fā)效率，因?yàn)樗鼈儧](méi)有解決根本問(wèn)題，解決這個(gè)問(wèn)題的唯一方法是開(kāi)發(fā)全新的模式，以利用目前細(xì)胞內(nèi)“不可成藥”的靶點(diǎn)。
現(xiàn)在仍然還不算太晚，但時(shí)間正在快速流逝。
信息來(lái)源：萬(wàn)英會(huì)
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