2017第一季度百時美施貴寶明星產(chǎn)品淺析
日期：2017/6/19
1858年醫(yī)學(xué)博士愛德華-羅賓森-施貴寶(Edward R. Squibb)在紐約州布魯克林成立了百時美施貴寶的前身，159年來秉持著研發(fā)并提供創(chuàng)新和高質(zhì)量藥物，幫助患者戰(zhàn)勝嚴重疾病的使命，公司業(yè)務(wù)遍及57個國家和地區(qū)，擁有約兩萬五千名員工。在2016，百時美施貴寶入選《財富》雜志評選的“全球最受尊敬公司”，并在制藥行業(yè)企業(yè)中位列第四。
百時美施貴寶公司2017年第一季度實現(xiàn)開門紅，共實現(xiàn)收入49.29億美元，較2016年同比增長12%。在抗腫瘤、抗炎以及抗血栓三大傳統(tǒng)暢銷藥物領(lǐng)域取得驕人業(yè)績。相比于去年同期，增長最快的藥物品種前5為分別為：抗腫瘤PD-1單抗Opdivo、抗凝Xa因子抑制劑Eliquis、抗腫瘤CTLA-4單抗Yervoy、酪氨酸激酶抑制劑Sprycel以及抗風(fēng)濕CTLA-4-IgG1融合蛋白 Orencia，其具體銷售額及增長情況如下所示：
2017年第一季度BMS銷售增長前5品種在2016年BMS暢銷品種排行如下：Opdivo第1名、Eliquis第2名、Yervoy第8名、Sprycel第4名、Orencia第3名，2016年BMS最暢銷品種前10名如下表所示：
Orencia (Abatacept/阿巴西普)是一種通過重組DNA技術(shù)產(chǎn)生的可溶性融合蛋白，由人細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)胞外區(qū)與人IgG1FC區(qū)融合而成。阿巴西普為選擇性T細胞共刺激調(diào)節(jié)器，能與T細胞表面的CD80和CD86結(jié)合，阻斷其與CD28相互作用，從而抑制了T細胞的活化，2005年獲FDA批準，2007年獲歐盟批準用于治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南均建議大分子生物抗風(fēng)濕藥物為2線藥物，即在傳統(tǒng)類藥物(甲氨蝶呤與糖皮質(zhì)激素)治療不充分或不耐受時，可選用生物類治療。目前生物類藥物主要包括3類：TNF-α抑制劑(如阿達木單抗，依那西普，英夫利昔)；白細胞介素6(IL-6)受體抑制劑(托珠單抗)以及作用于淋巴細胞表面抗原藥物(利妥昔單抗和阿巴西普)，目前認為所有的生物類藥物都應(yīng)與甲氨蝶呤聯(lián)用，且3類生物藥物地位基本一致，即治療6個月后仍未緩解或未降低疾病活動度時建議更換。
2016年Orencia 銷售額為22.65億美元，2017年第一季銷售額5.35億美元，同比增長13%。目前先聲與百時美施貴寶合作開展Orencia國內(nèi)臨床研究，國內(nèi)在申報階段的CTLA-4變體Fc融合蛋白藥物的研發(fā)企業(yè)包括蘇州康寧杰瑞以及上海中信國健。
Sprycel (Dasatinib/達沙替尼/施達賽)是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑。2009年5月獲FDA批準，用于治療各期慢性髓細胞白血病(CML)、對包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細胞樣白血病以及費城染色體陽性(Ph+)的急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)。2010年，F(xiàn)DA批準其擴大適應(yīng)癥，用于治療費城染色體陽性慢性髓細胞白血病(Ph+CP-CML)。目前FDA批準的靶向CML治療藥物包括：伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼、伯舒替尼和普納替尼，其具體情況如下表所示：
2016年Sprycel銷售額為18.24億美元，2017年第一季銷售額4.63億美元，同比增長14%。目前國內(nèi)市場中，正大天晴的達沙替尼無水物已經(jīng)上市，商品名依尼舒。由于BMS的達沙替尼專利未獲授權(quán)，國內(nèi)對達沙替尼仿制的廠家眾多。
Yervoy (Ipilimumab/易普利姆)是一種細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4 (CTLA-4)抑制劑，2011年獲FDA以及歐盟批準用于治療不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。2015年獲FDA批準用于皮膚黑色素瘤患者局部淋巴結(jié)病變累及的輔助治療。
CTLA-4是T細胞活化的負調(diào)節(jié)因子，Yervoy與CTLA-4結(jié)合，阻礙CTLA-4與CD80/CD86配體間的相互作用，增強T細胞活化和增殖。對于黑色素瘤患者Yervoy還通過T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)間接發(fā)揮作用。FDA對于Yervoy的批準主要基于Study1研究，化療失敗的不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療患者隨機接受Yervoy、Yervoy+不完全弗氏佐劑或不完全弗氏佐劑治療。結(jié)果顯示，單獨使用不完全弗氏佐劑的患者中位生存期僅6個月，含有Yervoy治療方案患者的中位生存期延長至10個月；單獨使用不完全弗氏佐劑患者最佳總反應(yīng)率僅為1.5%，Yervoy組最佳總反應(yīng)率10.9%，響應(yīng)時間中位數(shù)達11.5個月。在一線黑色素瘤市場中，Yervoy最大的競爭對手是默沙東的Keytruda，其在總生存率以及無進展生存期方面均優(yōu)于Yervoy。面對來自Keytruda的競爭，BMS采取將Yervoy與其明星產(chǎn)品Opdivo聯(lián)用的方法進行應(yīng)對，擴大Yervoy+Opdivo的適應(yīng)癥，目前Yervoy+Opdivo聯(lián)合療法已獲批或處于臨床研究的適應(yīng)癥包括一線治療黑色素瘤、BRAF野生型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤(批準)；一線治療非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌及頭頸癌(III期)；實體瘤(I期)；Yervoy單獨用于青少年黑色素瘤(II期)。
2016年Yervoy銷售額10.53億美元，2017年第一季度銷售額3.30億美元，同比增長25%。
Eliquis (Apixaban/阿哌沙班/艾樂妥/艾樂通)為Xa因子抑制劑，2012年在6周內(nèi)連續(xù)獲歐盟、加拿大及FDA批準。目前主要用于：降低非瓣膜性房顫患者卒中和全身性栓塞的風(fēng)險；髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者深靜脈血栓形成(DVT)，導(dǎo)致肺栓塞(PE)的預(yù)防；治療深靜脈血栓及肺栓塞，用于降低初始治療后復(fù)發(fā)性DVT和PE的風(fēng)險。目前FDA批準的新型口服抗凝藥(NOAC)包括達比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班。對部分患者來說，直接口服抗凝藥可以替代華法林治療，因為它們不需要治療監(jiān)測或個體化給藥，除達比加群之外，該類藥物應(yīng)用的一個重要問題就是缺少特異性的拮抗劑，患者發(fā)生出血風(fēng)險后無有效應(yīng)對方法，該類藥物普遍的不良事件是提前終止藥物可致腦卒中發(fā)生風(fēng)險升高以及導(dǎo)致接受脊椎周圍麻醉或脊椎穿刺的患者發(fā)生硬膜外血腫。
就目前已被批準的利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班而言，利伐沙班上市最早，長期占據(jù)口服抗凝藥的霸主地位，2016年利伐沙班全球銷量約54.91億美元(強生22.88億美元+拜耳32.03億美元)；依度沙班上市最晚并且肌酐清除率＞95 mL/min者因腦卒中風(fēng)險不能使用該藥物；阿哌沙班在利伐沙班之后18個月上市，不斷縮小其與利伐沙班的差距并在2016年實現(xiàn)銷售額翻倍達到33.43億美元，漲幅高達80%。臨床研究表明阿哌沙班在房顫治療中顯現(xiàn)出超越其主要競爭對手達比加群和利伐沙班的顯著優(yōu)勢。阿哌沙班是唯一在卒中、出血和死亡率等主要終點事件發(fā)生率方面有明確降低的藥物。FDA不良事件數(shù)據(jù)庫分析認為阿哌沙班的長期安全性優(yōu)于利伐沙班，英國NICE 推薦阿哌沙班作為唯一一款用于靜脈血栓栓塞二級預(yù)防的，許可劑量低于初級治療劑量的新型口服抗凝劑。就降低出血風(fēng)險來說，阿哌沙班可能存在潛在的收益，增加了患者長期服用阿哌沙班的機會。
2016年Eliquis銷售額33.43億美元，2017年第一季度銷售額11.01億美元，同比增長50%。
Opdivo (Nivolumab)是細胞程序性死亡受體1 (PD-1)抑制劑，小野公司與BMS聯(lián)合研發(fā)，自2014年底首次獲得FDA批準上市。2年內(nèi)已獲得FDA 6項腫瘤適應(yīng)癥的批準，其獲批準的適應(yīng)癥包括：(1)不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性BRAF V600野生型黑色素瘤； (2) BRAF V600突變陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤；(3)與Yervoy聯(lián)用治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤；(4)對鉑類藥物化療不敏感或進展的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌；(5)接受過抗血管生成治療的晚期腎細胞癌；(6)自體造血干細胞移植后、Adcetris治療后以及包括自體造血干細胞移植在內(nèi)的系統(tǒng)治療后，復(fù)發(fā)或進展的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤成人患者；(7)鉑基療法治療后的頭頸部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌；(8)在鉑類化療期間或之后有疾病進展的、在新輔助化療或鉑類化療輔助治療12個月內(nèi)病情惡化的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。處于臨床研究的適應(yīng)癥如下表所示：
PD-1/PD-L1抗體是最惹人注目、最有“錢途”的抗癌免疫療法之一。目前BMS的Opdivo、默沙東的Keytruda、羅氏的Tecentriq、默沙東與輝瑞聯(lián)合研發(fā)的Bavencio以及阿斯利康的Imfinzi已先后被FDA批準。國內(nèi)企業(yè)也表現(xiàn)出了對PD-1單抗的濃厚興趣，其中君實生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、信達生物等多個醫(yī)藥公司都推出了自己的產(chǎn)品。其中默沙東的Keytruda是Opdivo最大競爭對手，2016年Opdivo的銷售額是Keytruda的近3倍，但市場分析顯示二者的差距正逐步縮?。耗壳癘pdivo獲批適應(yīng)癥包括6個腫瘤領(lǐng)域(黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌以及尿路上皮癌)，Keytruda獲批4個適應(yīng)癥不含腎癌和尿路上皮癌(III期)，適應(yīng)癥方面Opdivo稍勝一籌；二者均獲批準的4個腫瘤類型黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和頭頸癌中，在黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤和頭頸癌方面二者無顯著差異，但針對市場需求最大的非小細胞肺癌方面，默沙東取得了對BMS的完勝。今年5月，F(xiàn)DA批準Keytruda作為單藥療法一線治療PD-L1表達高水平的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌，使得Keytruda暫時成為唯一的囊括非小細胞肺癌一線、二線及多線的PD-1單抗藥物而Opdivo單藥一線治療非小細胞肺癌不幸在III期臨床夭折，一線膠質(zhì)母細胞瘤臨床結(jié)果也不理想。此消彼長之下Opdivo氣勢上處于下風(fēng)，2017年P(guān)D-1單抗市場將鹿死誰手我們將拭目以待。
2016年Opdivo銷售額37.74億美元，2017年第一季度銷售額11.27億美元，同比增長60%。
在新藥研發(fā)越來越“燒錢”的今天，百時美施貴寶通過獨特的“珍珠鏈計劃”和“牡蠣計劃”不斷擴充產(chǎn)品線同時實現(xiàn)對研發(fā)成本的精細把控，占據(jù)新興市場?？鼓[瘤藥物Yervoy、丙型肝炎藥物L(fēng)ambda干擾素都是通過“珍珠鏈計劃”獲得的，自2007年起，施貴寶已經(jīng)完成了18個"珍珠鏈"項目，涵蓋了包括癌癥、心血管疾病、免疫學(xué)、神經(jīng)系統(tǒng)、病毒學(xué)、類風(fēng)濕等領(lǐng)域。2011年初，美國《研發(fā)導(dǎo)向》雜志將施貴寶的產(chǎn)品線評為制藥行業(yè)內(nèi)“最創(chuàng)新的產(chǎn)品線”。百時美也確實不負這一美譽不斷推出first in class產(chǎn)品：Opdivo是全球范圍內(nèi)首個獲批準的PD1單抗藥物；Yervoy是第一個針對CTLA-4的上市藥物，也是世界首個免疫檢查點抑制劑；Daklinza是首個針對HCV NS5A復(fù)合物的治療藥物；Daklinza與吉利德的Sovaldi組成首個全口服、無干擾素雞尾酒療法100%的治愈率HCV治療方案；聯(lián)合開發(fā)的Forxiga是首個治療II型糖尿病的SGLT2抑制劑。相信憑借研發(fā)與合作并舉的百時美施貴寶勢必在今后為我們帶來新的驚喜。
信息來源：醫(yī)伯來
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