【監(jiān)管】飛檢+跟蹤檢查+產(chǎn)品檢驗(yàn)：24企業(yè)遭立案調(diào)查，2企業(yè)GMP被收
日期：2017/2/24
2月23日，CFDA官網(wǎng)接連發(fā)布了《總局關(guān)于23批次中藥飲片不合格的通告》《對(duì)天津兒童藥業(yè)有限公司跟蹤檢查通報(bào)》《對(duì)湖北康源藥業(yè)有限公司飛行檢查通報(bào)》。
其中，經(jīng)廣東省藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，標(biāo)示為海南壽南山參業(yè)有限公司等22家企業(yè)生產(chǎn)的23批次中藥飲片不合格，相關(guān)?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局已采取查封扣押等控制措施，要求企業(yè)暫停銷售使用、召回產(chǎn)品，并進(jìn)行整改。CFDA指定生產(chǎn)企業(yè)所在地省（區(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)這些企業(yè)的違法行為進(jìn)行立案調(diào)查；
天津兒童藥業(yè)有限公司違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關(guān)規(guī)定，CFDA要求天津市市場和質(zhì)量監(jiān)督管理委員會(huì)收回該企業(yè)相關(guān)《藥品GMP證書》，監(jiān)督召回相關(guān)產(chǎn)品，并對(duì)違法違規(guī)行為開展立案調(diào)查；
湖北康源藥業(yè)有限公司違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關(guān)規(guī)定，相關(guān)《藥品GMP證書》已被收回，CFDA要求湖北省食品藥品監(jiān)管局進(jìn)一步監(jiān)督企業(yè)召回相關(guān)產(chǎn)品，對(duì)企業(yè)涉嫌違法違規(guī)生產(chǎn)的行為立案調(diào)查。
以下為詳情：
經(jīng)廣東省藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，
標(biāo)示為海南壽南山參業(yè)有限公司、國藥樂仁堂河北藥業(yè)有限公司、安徽省萬生中藥飲片有限公司、安徽益生源中藥飲片科技有限公司、亳州市中藥飲片廠、廣西貴港市神農(nóng)藥業(yè)有限公司、巴中科倫醫(yī)藥貿(mào)易有限公司等企業(yè)生產(chǎn)的13批次菟絲子不合格；
標(biāo)示為安徽源和堂藥業(yè)股份有限公司、廣西張益堂中藥飲片有限公司、江西彭氏國藥堂飲片有限公司、重慶市渝和堂藥業(yè)有限公司、四川欣康中藥飲片有限公司、涼山新鑫中藥飲片有限公司、貴州達(dá)靈藥業(yè)有限公司、云南向輝藥業(yè)有限公司、昆明道地中藥飲片廠等企業(yè)生產(chǎn)的10批次菟絲子（鹽菟絲子）不合格。
不合格項(xiàng)目包括性狀、鑒別、含量測定，以及檢查項(xiàng)下的酸不溶性灰分、總灰分等。
23批次不合格中藥飲片名單
備注：標(biāo)有底色的藥品為標(biāo)示生產(chǎn)企業(yè)否認(rèn)為該企業(yè)生產(chǎn)。
對(duì)上述不合格中藥飲片，相關(guān)?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局已采取查封扣押等控制措施，要求企業(yè)暫停銷售使用、召回產(chǎn)品，并進(jìn)行整改。
國家食品藥品監(jiān)督管理總局指定生產(chǎn)企業(yè)所在地?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)上述企業(yè)依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第七十三、七十四、七十五條等規(guī)定對(duì)生產(chǎn)銷售不合格產(chǎn)品的違法行為進(jìn)行立案調(diào)查，在一個(gè)月內(nèi)作出處罰決定，將處罰結(jié)果報(bào)告總局并向社會(huì)公開。所有處罰均應(yīng)處罰到相關(guān)責(zé)任人。
在立案調(diào)查工作中，企業(yè)對(duì)產(chǎn)品真實(shí)性有異議的，可以向所在地?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局提出，由當(dāng)?shù)厥。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)企業(yè)生產(chǎn)銷售情況進(jìn)行調(diào)查核實(shí)，并將情況通報(bào)被抽樣單位所在地省（區(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局。被抽樣單位所在地?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局接到對(duì)不合格產(chǎn)品真實(shí)性異議的通報(bào)后，要立即立案調(diào)查，追溯產(chǎn)品來源。如確屬標(biāo)示生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的，由相關(guān)?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)生產(chǎn)企業(yè)從重處罰。
對(duì)天津兒童藥業(yè)有限公司跟蹤檢查通報(bào)
一、頭孢克洛顆粒存在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)隱患。
1. 2015年9月廣東省梅州市梅江區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局市場抽檢發(fā)現(xiàn)該企業(yè)頭孢克洛顆粒20140602批含量不合格，企業(yè)在調(diào)查不充分的情況下即推斷不合格原因?yàn)榱魍ōh(huán)節(jié)儲(chǔ)存不當(dāng)。2015年11月廣東省汕尾市食品藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)又發(fā)現(xiàn)20140307批含量、酸度、溶出度不合格，企業(yè)聲稱相關(guān)記錄及資料已被天津市濱海新區(qū)市場和質(zhì)量監(jiān)督管理局調(diào)走，現(xiàn)場未能提供。
2. 頭孢克洛顆粒（0.25g，批號(hào)：20150501）持續(xù)穩(wěn)定性考察9個(gè)月時(shí)間點(diǎn)含量檢測結(jié)果為89.57%，低于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（90.0%-110.0%），企業(yè)未開展調(diào)查。企業(yè)表示該批產(chǎn)品12個(gè)月、18個(gè)月含量檢測結(jié)果符合規(guī)定，分別為91.8%、92.07%。2017年1月提交的整改材料中顯示企業(yè)認(rèn)為該批產(chǎn)品存在安全隱患，決定實(shí)施召回。
二、物料來源和質(zhì)量控制存在風(fēng)險(xiǎn)。
1. 企業(yè)頭孢克洛質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程中對(duì)有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)的規(guī)定求為“任何單個(gè)雜質(zhì)峰的峰面積之和不得過1.8%”，不符合《中國藥典》（2015年版）頭孢克洛有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)規(guī)定的“單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.5%，各雜質(zhì)峰面積和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2.0%”。
2. 關(guān)鍵原料藥進(jìn)廠檢驗(yàn)把關(guān)不嚴(yán)，供應(yīng)商審計(jì)工作存在較大偏差。
?。?）YL-44-1607006批頭孢克洛一次進(jìn)貨10桶,未按企業(yè)《原輔料取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》規(guī)定取樣，應(yīng)取4桶，實(shí)際僅取1桶。
?。?）關(guān)鍵原料藥頭孢克洛僅對(duì)經(jīng)銷商進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)，未按GMP要求對(duì)生產(chǎn)商Lupin Limited進(jìn)行審計(jì)。在頭孢克洛顆粒部分批次產(chǎn)品市場抽檢發(fā)現(xiàn)不合格，且本次檢查明確提出存在此缺陷的情況下，整改措施仍未計(jì)劃對(duì)頭孢克洛供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)。
三、部分生產(chǎn)設(shè)備使用后清潔不徹底，現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)有藥粉殘留，存在污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。如器具間存放間的物料轉(zhuǎn)運(yùn)軟管、壓力罐等。
四、2016年7月，頭孢克洛顆粒（0.125g規(guī)格）的投料損耗增投值從1%變?yōu)?%，投料量由101%調(diào)整至103%，未執(zhí)行變更控制程序。企業(yè)解釋因YL-44-1607006批頭孢克洛原料粒度變化導(dǎo)致過篩損耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考慮加強(qiáng)對(duì)頭孢克洛原料的質(zhì)量控制。
天津兒童藥業(yè)有限公司上述行為已違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關(guān)規(guī)定，國家食品藥品監(jiān)督管理總局要求天津市市場和質(zhì)量監(jiān)督管理委員會(huì)收回該企業(yè)相關(guān)《藥品GMP證書》，監(jiān)督企業(yè)召回相關(guān)產(chǎn)品，對(duì)該企業(yè)違法違規(guī)行為開展立案調(diào)查。
對(duì)湖北康源藥業(yè)有限公司飛行檢查通報(bào)
一、在未通過GMP認(rèn)證的車間組織生產(chǎn)膠劑和糖漿劑相關(guān)品種，膠劑品種已上市銷售，且更改、套用生產(chǎn)批號(hào)。
1、企業(yè)于2016年7月開始，對(duì)西區(qū)老車間內(nèi)進(jìn)行改建，并將內(nèi)包及外包設(shè)備遷至西區(qū)新建車間，企業(yè)自述2016年9月10日起西區(qū)車間全面停產(chǎn)，目前新建車間及改造后的老車間均未通過GMP認(rèn)證。
現(xiàn)場檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)企業(yè)新改建的膠劑前處理、提取車間、煮膠、凍膠等工序正在進(jìn)行生產(chǎn)，涉及的產(chǎn)品批號(hào)有1612311、1701011、1701021、1701031、1701041、1701051、1701061、1701071、1701081、1701091、1701101。在新建車間二樓一雜物間內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一份“進(jìn)廠原輔料總賬”的記錄紙上顯示，公司在2016年10月后仍在進(jìn)行膠劑生產(chǎn)。
2、現(xiàn)場對(duì)部分生產(chǎn)人員進(jìn)行詢問，均承認(rèn)除工藝驗(yàn)證批次產(chǎn)品外，公司在新建車間還生產(chǎn)了濃維磷糖漿24批、阿膠32批、鹿角膠21批、龜甲膠 13批，上述批次產(chǎn)品均未能提供批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄。公司高效液相檢驗(yàn)人員承認(rèn)除對(duì)工藝驗(yàn)證的3批阿膠、3批鹿角膠和3批龜甲膠進(jìn)行過檢驗(yàn)外，對(duì)其他66批次膠劑產(chǎn)品未進(jìn)行檢驗(yàn)（濃維磷糖漿不需進(jìn)行高效液相檢驗(yàn)），膠劑成品取樣記錄中也沒有相關(guān)批次產(chǎn)品的取樣記錄。公司化驗(yàn)員自述對(duì)濃維磷糖漿進(jìn)行了檢驗(yàn)，但是沒有做記錄。
3、公司將上述66個(gè)批次未經(jīng)檢驗(yàn)的膠劑產(chǎn)品套用以前所生產(chǎn)產(chǎn)品的批號(hào)銷售出廠，具體套用批號(hào)為阿膠：1501031、1604261、1605151；鹿角膠：1605071、1605091、1605291、1606211；龜甲膠：1602161、1603061、1605011。經(jīng)對(duì)部分生產(chǎn)人員進(jìn)行詢問，均承認(rèn)此66批次膠劑產(chǎn)品套用生產(chǎn)批號(hào)的行為，所選擇的批號(hào)為車間自主決定，采用以前所生產(chǎn)的產(chǎn)品批號(hào)，為逃避檢查，批生產(chǎn)記錄、包材領(lǐng)用記錄及成品入庫記錄均沒有填寫。
在新車間生產(chǎn)的24批次濃維磷糖漿暫未銷售；套用批號(hào)的66批次膠劑產(chǎn)品已部分銷售出廠，部分存放于公司凍膠間、凝膠間、晾膠間及暫存間。因公司未填寫批生產(chǎn)記錄及入庫臺(tái)賬，無法準(zhǔn)確核對(duì)套用批次產(chǎn)品重量及銷售去向，經(jīng)對(duì)公司銷售人員詢問，公司確認(rèn)約有45000公斤左右的套用批號(hào)膠劑產(chǎn)品銷售出廠。
4、在二樓膠劑車間包材間發(fā)現(xiàn)有少量回收的阿膠、龜甲膠、鹿角膠等產(chǎn)品，其中一盒批號(hào)為1409061的回收鹿角膠包裝上還附有售價(jià)798元的零售標(biāo)簽，經(jīng)對(duì)膠劑車間包裝人員詢問，確認(rèn)將1批阿膠、2批龜甲膠、4批鹿角膠共計(jì)7批退貨產(chǎn)品進(jìn)行回收，在新車間重新進(jìn)行包裝，并更改藥品批號(hào)。
二、為應(yīng)對(duì)監(jiān)督檢查，企業(yè)設(shè)立三套賬目。
1、現(xiàn)場檢查調(diào)取企業(yè)中藥材分類臺(tái)賬過程中，在其檔案室發(fā)現(xiàn)了兩本《中藥材分類臺(tái)賬西區(qū)》（2016年1月至6月），分別用鉛筆標(biāo)注飛行檢查與GMP，經(jīng)詢問庫管人員，其承認(rèn)企業(yè)為規(guī)避檢查設(shè)立了三套賬目，為與其三套批生產(chǎn)記錄相對(duì)應(yīng)，倉儲(chǔ)部門建立了相應(yīng)的三套賬目。隨后，從其辦公地提供了第三本《中藥材分類臺(tái)賬西區(qū)》（2016年1月至6月），無任何標(biāo)注。
2、在存放上述分類賬的檔案柜中發(fā)現(xiàn)了兩本《批生產(chǎn)指令西區(qū)》，指令時(shí)間分別為2016年1月至6月、2016年3月至6月。
?。?）兩本指令中存在同批號(hào)的產(chǎn)品投料量不一致的情況。如：龜甲膠（批號(hào):1603061）,龜甲投料一本記錄為1500kg，另一本為1000kg；阿膠（批號(hào)：1604251），驢皮投料一本為3000kg，另一本為2000kg。
?。?）兩本指令中的其中一本指令批數(shù)多于另外一本，如：《批生產(chǎn)指令西區(qū)》（2016年3月至6月）中的阿膠（批號(hào)：1603251）、鹿角膠（批號(hào):1603291、1604231）、龜甲膠（批號(hào)：1603311、1604031、1604171），在另一本《批生產(chǎn)指令西區(qū)》（2016年1月至6月）中均無相關(guān)記錄。生產(chǎn)和倉庫相關(guān)人員均承認(rèn)為與不同的記錄內(nèi)容相對(duì)應(yīng)，生產(chǎn)部下達(dá)了不同的批生產(chǎn)指令。
企業(yè)負(fù)責(zé)人最終承認(rèn)該企業(yè)存在三套帳的情況，其中一套為真實(shí)賬，一套為抽檢不合格預(yù)減輕處罰而設(shè)立（低收率），一套為市場反饋價(jià)格偏低而設(shè)立（高收率）。企業(yè)未能提供相應(yīng)的三套批生產(chǎn)記錄與批檢驗(yàn)記錄。經(jīng)與生產(chǎn)倉庫人員核實(shí)，均確認(rèn)企業(yè)建立了三套記錄用于規(guī)避檢查。
三、關(guān)于違法添加問題。
1、現(xiàn)場檢查時(shí)在企業(yè)生產(chǎn)部辦公室發(fā)現(xiàn)一本空白紙上手寫的近幾年“三膠”產(chǎn)品的生產(chǎn)批次、產(chǎn)量、及進(jìn)、出中間站的日期統(tǒng)計(jì)數(shù)，并在生產(chǎn)部辦公室內(nèi)一臺(tái)電腦上的U盤調(diào)取到該企業(yè)內(nèi)部用于統(tǒng)計(jì)投料量與生產(chǎn)量的2016年三膠生產(chǎn)記錄，該記錄詳細(xì)記錄了2015年12月18日至2016年12月2日期間生產(chǎn)三膠（阿膠、鹿角膠、龜甲膠）的投料添加情況，其中出現(xiàn)多個(gè)物料代號(hào)，如:驢皮A、B、C、D、P；鹿角A、B、C；回火膠、糖膠、老膠等。該記錄反映出企業(yè)在生產(chǎn)鹿角膠與龜甲膠時(shí)添加了大量的（50-80%）的驢皮D膠。如龜甲膠（批號(hào)：1601061）原料為驢皮D+驢皮P，投料量3509.4kg，添加龜甲210kg、回火灰分不合格膠（批號(hào)：1512081）580.6kg；鹿角膠（批號(hào)：1605061）原料為驢皮D（白邊），投料量2987.6kg，添加鹿角C（批號(hào)：1603291）225kg。
針對(duì)記錄中的物料代號(hào)與添加問題，檢查組對(duì)其生產(chǎn)負(fù)責(zé)人進(jìn)行了詢問，其承認(rèn)在鹿角膠與龜甲膠的生產(chǎn)過程中 進(jìn)行了不同程度的添加，以達(dá)到提高收率降低成本、產(chǎn)品符合法定標(biāo)準(zhǔn)而又能規(guī)避檢查的目的。其中驢皮A為質(zhì)量好的驢皮；驢皮B為質(zhì)量一般的驢皮；驢皮C為質(zhì)量較差的驢皮；驢皮D，2015年前為雜皮（以牛皮為主的多種動(dòng)物皮），2015年采用驢皮，2016年為駱駝皮；驢皮P為用于調(diào)配的多種動(dòng)物皮，有駱駝皮、驢皮和鹿皮；潮皮為吸水后較潮濕的皮；鹿A為鹿角；鹿B為鹿角與頭部連接處的骨化物；鹿C為鹿皮；回火膠為成型不好或其他原因不合格的膠；配比膠為駱駝皮或鹿皮熬制后的膠；膠末為放置后沉淀于下層的膠；雜碎皮為牛皮、驢皮等小塊的皮料；大塊阿膠為塊型較大的阿膠，用于添加使用；炒白邊為鹿角膠上層白色的泡沫。
2、該企業(yè)稱其違法添加行為是由于龜甲膠、鹿角膠不易凝結(jié)成型。2014年之前，在龜甲膠、鹿角膠中添加黃明膠（牛皮膠）作為助凝劑；2014年之后，因阿膠中增加牛皮源監(jiān)督檢測項(xiàng)目，為避免添加黃明膠對(duì)阿膠的影響，則改為添加阿膠，添加量在30-50%左右不等，其后在龜甲膠、鹿角膠監(jiān)督檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施之后，添加量調(diào)整至5%；2016年3月之后改為添加駱駝皮膠（驢皮D），添加量約為50-80%，其中添加量在50%左右的定義為高配，市場售價(jià)較高，其余均為低配，同時(shí)還存在以鹿皮（鹿C）替代鹿角投料情況。
企業(yè)為了不留證據(jù)，在采購付款、驗(yàn)收入庫、生產(chǎn)檢驗(yàn)等環(huán)節(jié)均未留存相關(guān)的記錄，經(jīng)詢問相關(guān)人員，證實(shí)主要添加物驢皮D為駱駝皮。驗(yàn)收經(jīng)相關(guān)人員稱重確認(rèn)數(shù)量后入庫，不填寫請(qǐng)驗(yàn)單，不記錄物料臺(tái)帳，供應(yīng)部經(jīng)理填寫付款申請(qǐng)書，由財(cái)務(wù)經(jīng)理按照驢皮款的付款事由進(jìn)行付款。提取車間相關(guān)人員領(lǐng)用不填寫領(lǐng)用記錄，一次性全部領(lǐng)取庫中的駱駝皮投料生產(chǎn)，亦不填寫相應(yīng)的生產(chǎn)記錄。
四、涉嫌編造、篡改批生產(chǎn)記錄。
2017年1月10日上午9時(shí),檢查組進(jìn)入湖北康源藥業(yè)進(jìn)行飛行檢查,在該公司一樓會(huì)議室,發(fā)現(xiàn)公司相關(guān)人員正在按照制定好的修改內(nèi)容對(duì)2016年3月的濃維磷糖漿（批號(hào)1603206）與2015年11月的龜甲膠（批號(hào)1512051）等批生產(chǎn)紀(jì)錄進(jìn)行修改，在龜甲膠（批號(hào)1512051）批生產(chǎn)記錄封面有“報(bào)告單上請(qǐng)驗(yàn)日期應(yīng)是1月24日”標(biāo)注字樣；現(xiàn)場另發(fā)現(xiàn)在多頁空白紙上手寫的自2014年以來所要修改的批生產(chǎn)記錄的人員分工、品種、批號(hào)、修改的內(nèi)容等。
五、其它問題。
1、用于膠劑含量測定的賽默飛U3000高效液相色譜儀計(jì)算機(jī)修改過系統(tǒng)時(shí)間，涉及批次為2016年9月16日檢測的鹿角膠1606151及阿膠1604251，2016年10月13日檢測的龜甲膠1605011及阿膠1604271，主要原因系在自檢過程中發(fā)現(xiàn)鹿角膠1606151及阿膠1604251兩批產(chǎn)品已經(jīng)發(fā)貨，但含量測定圖譜不全，后通過修改系統(tǒng)時(shí)間方式進(jìn)行補(bǔ)充。
2、中藥材鹿角、龜甲未按規(guī)定留樣，批號(hào)1501191、1501201、1501211產(chǎn)品未留樣；阿膠（批號(hào)1403081）穩(wěn)定性考察留樣數(shù)減去考察用量后剩余數(shù)跟實(shí)際數(shù)量不符；2014年“三膠”產(chǎn)品穩(wěn)定性考察均未做24個(gè)月考察；持續(xù)穩(wěn)定性考察用恒溫恒濕間空調(diào)故障，檢查時(shí)未運(yùn)行。
湖北康源藥業(yè)有限公司上述行為已違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關(guān)規(guī)定，湖北省食品藥品監(jiān)管局已收回該企業(yè)相關(guān)《藥品GMP證書》，國家食品藥品監(jiān)督管理總局要求湖北省局進(jìn)一步監(jiān)督企業(yè)召回相關(guān)產(chǎn)品，對(duì)企業(yè)涉嫌違法違規(guī)生產(chǎn)的行為立案調(diào)查。
信息來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)
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