【TOP2】中檢院首次公布4個(gè)參比制劑 藥企生死局開鎖
日期：2016/8/13
參比制劑的選擇是藥企開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的前提，甚至決定著國(guó)內(nèi)大多藥企未來的成敗。日前，中檢院首次公布4個(gè)仿制藥品種的參比制劑信息，一時(shí)引發(fā)行業(yè)熱議。
根據(jù)中國(guó)食品藥品檢定研究院（下稱“中檢院”）公布的信息，4個(gè)參比制劑分別是鹽酸特拉唑嗪片、奈韋拉平片、頭孢呋辛酯片和辛伐他汀片。這些品種均為片劑，類型上都是原研藥品進(jìn)口商品。此外，CFDA于7月29日發(fā)布了《承擔(dān)首批仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)品種復(fù)核檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)名單》，并附以289個(gè)品種和承擔(dān)單位的目錄，此次的4個(gè)品種也均在289個(gè)目錄內(nèi)。
E藥經(jīng)理人梳理這四個(gè)品種發(fā)現(xiàn)：首先，這四個(gè)品種均為國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用較為成熟的品種；其次，有相關(guān)生產(chǎn)批件的仿制藥企數(shù)量均在10-20家；其三，這四個(gè)品種的參比制劑選擇爭(zhēng)議性較小；其四，這些品種在市場(chǎng)上有實(shí)質(zhì)銷售的仿制藥企為數(shù)不多。
由此觀之，中檢院選擇公布這四個(gè)參比制劑，一方面是為了為正在進(jìn)行的仿制藥一致性評(píng)價(jià)提供相應(yīng)的指導(dǎo)意見；另一方面也是選擇爭(zhēng)議性較小的品種，為新規(guī)則的建立進(jìn)行嘗試性的動(dòng)作。
但是仿制藥企們都“被嚇了一跳”，原因是自2015年8月國(guó)務(wù)院發(fā)文要求開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作以來，已經(jīng)歷時(shí)近一年，此前對(duì)于參比制劑的選擇原則是：參比制劑首選國(guó)內(nèi)上市的原研藥品；若原研未在國(guó)內(nèi)上市或有證據(jù)證明其不符合參比制劑條件，可選用在國(guó)內(nèi)上市國(guó)際公認(rèn)的同種藥物；若以上兩種均不符合，可選擇在歐美日上市并被列為參比制劑的藥品。
醫(yī)藥業(yè)界對(duì)此的理解為參比制劑的選擇由企業(yè)自主決定并報(bào)CFDA備案。但是，現(xiàn)在游戲規(guī)則顯然正在發(fā)生巨大的變化。289個(gè)藥品的相關(guān)仿制藥企們現(xiàn)在需要做一個(gè)選擇：等待官方陸續(xù)公布所有需進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)的仿制藥的參比制劑公布之后，再依照細(xì)則推進(jìn)？還是按照自身原來的計(jì)劃推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)工作？為此E藥經(jīng)理人記者致電中檢院院長(zhǎng)李波，但是他并未對(duì)此作出直接回應(yīng)。
正向的解讀是：中檢院此次公布參比制劑，使得仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作向前實(shí)質(zhì)進(jìn)行了一步，使得相關(guān)藥企有章可循。
爭(zhēng)議的一端是：參比制劑一年時(shí)間才公布4個(gè)，而要在2018年底完成所有仿制藥的一致性評(píng)價(jià)工作，如何達(dá)成，效率堪憂；此外，中檢院推薦的參比制劑，是由官方正式認(rèn)可的金標(biāo)準(zhǔn)？還是僅僅是推薦意義？其三，行業(yè)過去一直關(guān)心的規(guī)格、BE豁免等細(xì)節(jié)問題仍然存疑。
擬評(píng)價(jià)品種信息
擬定參比制劑信息
仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作在全國(guó)領(lǐng)域正在如火如荼地開展。據(jù)最新消息，湖北省的555個(gè)需在2018年底前完成評(píng)價(jià)工作的仿制藥批文中，首批62個(gè)批文已經(jīng)進(jìn)入審評(píng)階段。
盡管CFDA給出了系列的參比制劑的指導(dǎo)原則，但在沒有參比制劑目錄的情況下，眾多藥企仍然猶豫難定。此番中檢院公布四個(gè)參比制劑，所影響的不僅僅是四個(gè)品種所涉的藥企，也包括其它285個(gè)品種所涉的所有仿制藥企。他們的疑慮是：如果現(xiàn)在還不確定參比制劑，能否如期完成尚存疑問，如何能保證自身是該品種前三個(gè)獲得批準(zhǔn)？如果其后公布的參比制劑，與現(xiàn)在正在進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)的參比制劑不同，那么前期所有的投入均有打水漂的危險(xiǎn)，尤其是在目前BE試驗(yàn)費(fèi)用水漲船高的情況下。
某藥企總經(jīng)理告訴E藥經(jīng)理人：“之前CFDA公布了一系列的指導(dǎo)原則，讓藥企自行選擇備案，如今冷不丁推薦4個(gè)出來，如果藥企選擇的和中檢院公布的不一樣怎么辦呢？其他的參比制劑是否會(huì)出來？又是按照什么順序出來，是什么時(shí)間出來？作為藥企是應(yīng)該等著金標(biāo)準(zhǔn)的公布？”
2016年5月，CFDA下發(fā)關(guān)于落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》有關(guān)事項(xiàng)的公告。其中對(duì)參比制劑選擇的規(guī)定主要是給藥企足夠的主動(dòng)權(quán)。要求藥品生產(chǎn)企業(yè)參照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》，并按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)參比制劑備案與推薦程序》（《程序》）選擇參比制劑后向CFDA備案。
有業(yè)內(nèi)人士猜測(cè)，中檢院用這么長(zhǎng)的時(shí)間確定下來的幾個(gè)參比制劑，原則上應(yīng)該是經(jīng)過權(quán)衡和驗(yàn)證才定下來的，此次由中檢院推薦并公開，如無意外接下來CFDA或許會(huì)進(jìn)行大量的官方公告。
值得注意的是，從公布的4個(gè)品種可知，國(guó)內(nèi)有原研制劑上市（進(jìn)口或本地產(chǎn)）的品種最可能被確定為參比制劑。它們將成為國(guó)家開展仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作最率先開展的品種，其他暫時(shí)難以明確參比制劑的品種可能會(huì)暫且后置。
按照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》對(duì)仿制藥的定義，仿制藥是指與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品，參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的對(duì)照藥品，可為原研藥品或國(guó)際公認(rèn)的同種藥物。
因此，參比制劑原則上應(yīng)該是同劑型、同規(guī)格間的藥品。在此次公布的4個(gè)參比制劑中，擬評(píng)價(jià)品種頭孢呋辛酯片的規(guī)格有兩個(gè)，分別是0.125g和0.25g，而推薦的參比制劑的規(guī)格只有0.25g。因此，有人提出質(zhì)疑：頭孢呋辛酯片的0.125g如何與0.25g進(jìn)行對(duì)比研究？
根據(jù)早前CFDA出臺(tái)的《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》（BE豁免原則）：對(duì)于處方相同，活性成分及輔料成相似比例的不同規(guī)格同種樣品，通常高劑量規(guī)格已做過BE試驗(yàn)的，低劑量規(guī)格可申請(qǐng)免做BE試驗(yàn)。
這是否意味著頭孢呋辛酯片的0.125g規(guī)格可以申請(qǐng)BE豁免？專業(yè)人士指出，根據(jù)早前的BE豁免原則，當(dāng)口服固體常釋制劑在體內(nèi)的溶出快，且具有很高的溶解度的情況下，對(duì)于BCS分類1類和3類的藥物，可獲生物等效性豁免資格。而頭孢呋辛酯在BCS分類系統(tǒng)中屬于BCS IV類，即低溶解性、低滲透性，并不在可豁免的范圍之內(nèi)。
盡管業(yè)界尚存疑問，但參比制劑的出爐顯然給鹽酸特拉唑嗪片、奈韋拉平片、頭孢呋辛酯片和辛伐他汀片的仿制藥廠家指了一條明路。
據(jù)咸達(dá)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)擁有鹽酸特拉唑嗪片批件的企業(yè)約20家，主要有賽科藥業(yè)、海南綠島以及蘇州東瑞等企業(yè)。持有奈韋拉平片文號(hào)的藥企也有10家左右，但產(chǎn)生銷售額的藥企僅上海迪賽諾生物醫(yī)藥和浙江華海藥業(yè)，且兩家的規(guī)則均為200mg。
頭孢呋辛酯片在國(guó)內(nèi)約15家藥企持有文號(hào)，除了原研藥廠家GSK，國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)有蘇州中化藥品工業(yè)有限公司、深圳制藥廠，珠海聯(lián)邦和深圳致君等。其中，蘇州中化有三個(gè)文號(hào)，分別為0.125g、0.25g和0.5g，銷售額也占據(jù)優(yōu)勢(shì)。
此外，對(duì)于市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)尤其激烈的辛伐他汀片，國(guó)內(nèi)持有該品種文號(hào)的企業(yè)眾多，據(jù)悉，早先SFDA批準(zhǔn)鹽酸特拉唑嗪片共24個(gè)批件，國(guó)內(nèi)企業(yè)如浙江京新藥業(yè)等。
根據(jù)早前國(guó)家對(duì)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的規(guī)定，首家品種完成一致性評(píng)價(jià)后，其他藥品生產(chǎn)的相同品種，原則上應(yīng)在三年完成一致性評(píng)價(jià)，同品種藥品通過一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品政府采購方面不再選用未通過一致性評(píng)價(jià)的品種。
對(duì)于這四個(gè)藥品的生產(chǎn)廠家來說，參比制劑之門已經(jīng)被“解鎖”，仿制藥一致性評(píng)價(jià)已經(jīng)真正進(jìn)入白熱化的生死競(jìng)賽階段。
根據(jù)CFDA早前的公告，承擔(dān)以上4個(gè)品種的復(fù)核檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)分別是浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院、安徽省食品藥品檢驗(yàn)研究院、廣東省藥品檢驗(yàn)所以及四川省食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)院。
信息來源：E藥經(jīng)理人
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