【破冰】上海正式允許委托生產(chǎn) 再鼎BI等枕戈待旦
日期：2016/8/6
作為國內(nèi)很多藥企期盼已久的政策，藥品上市許可持有人（MAH）制度最近在上海正式開始啟動實施。這也是繼6月國務(wù)院辦公廳下發(fā)《關(guān)于藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案的通知》后，國內(nèi)首個出臺清晰落地方案的城市。
8月3日，上海市人民政府轉(zhuǎn)發(fā)由上海市食藥監(jiān)局制定的《上海市開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作實施方案》（以下稱“方案”），意味著藥品上市許可持有人制度在上海正式開始實施，相關(guān)的藥企也有了具體的地方法規(guī)可以遵循。試點(diǎn)工作自2016年7月25日起開始，至2018年11月4日結(jié)束。
根據(jù)《方案》描述和上海市食藥監(jiān)局副局長陳堯水的介紹，上海藥品上市許可持有人制度改革的內(nèi)容主要包括“擴(kuò)圍”、“代工”和“更替”三個重要內(nèi)容。
這與國務(wù)院早前下發(fā)的試點(diǎn)方案文件保持一致：一是藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員在符合條件的情況下均可成為藥品上市許可持有人。二是允許在試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)具備資質(zhì)的藥品生產(chǎn)企業(yè)為持有人的批準(zhǔn)上市藥品生產(chǎn)代工。三是申請人或持有人在藥品上市許可相關(guān)申請已受理、尚未審批階段或獲得批準(zhǔn)后，均可提交補(bǔ)充申請變更申請人、持有人及受托生產(chǎn)企業(yè)。
《方案》對于試點(diǎn)對象和條件的要求是，持有人的注冊地址位于本市的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)，或者工作地址位于本市且具有中華人民共和國國籍的科研人員，且具備藥品質(zhì)量安全責(zé)任承擔(dān)能力。
上海作為國內(nèi)的一線城市，聚集著相當(dāng)多的藥物創(chuàng)新研發(fā)企業(yè)，該政策的出臺無疑對這些中小型創(chuàng)新研發(fā)企業(yè)是一大利好。如張江生物醫(yī)藥基地（張江藥谷）目前已集聚500多家生物醫(yī)藥領(lǐng)域的企業(yè)。早前，據(jù)張江藥谷相關(guān)負(fù)責(zé)人對E藥經(jīng)理人介紹，目前園區(qū)內(nèi)中小型創(chuàng)新研發(fā)企業(yè)數(shù)量達(dá)到300多家，新藥臨床和生產(chǎn)的獲批率是全國平均水平的3倍。
而對于受托方的要求是，必須在試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)依法設(shè)立的藥品生產(chǎn)企業(yè)，且具有與試點(diǎn)品種相適應(yīng)的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系并必須持有相應(yīng)藥品生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》。
《方案》尤其提到：“要根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險程度，對受托生產(chǎn)企業(yè)能否跨試點(diǎn)行政區(qū)域?qū)嵭蟹诸惞芾怼︼L(fēng)險程度高的試點(diǎn)品種，受托生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)當(dāng)為本市藥品生產(chǎn)企業(yè)?！薄斗桨浮分该?，風(fēng)險程度高的試點(diǎn)品種指的是無菌藥品、緩控釋制劑、靶向制劑。
行業(yè)人士認(rèn)為，上海作為試點(diǎn)，考慮更好的風(fēng)險管控，最開始可能更傾向于區(qū)域內(nèi)試點(diǎn)，尤其對于高風(fēng)險產(chǎn)品如生物制藥的大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)壁壘較高，實際上國內(nèi)擁有生產(chǎn)資質(zhì)的企業(yè)數(shù)量屈指可數(shù)。尤其在剛剛開始的階段，監(jiān)管部門往往比較謹(jǐn)慎保守，可能更多是將試點(diǎn)的委托方和受托方控制在本市管轄區(qū)內(nèi)，跨區(qū)域委托可能還需要一段時間的適應(yīng)。
對于跨區(qū)域委托，國務(wù)院早前的試點(diǎn)方案要求是：“對不在本行政區(qū)域內(nèi)的受托生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行延伸監(jiān)管。”早前，國務(wù)院出臺正式試點(diǎn)實施方案之前，傳出北京將啟動MAH制度試點(diǎn)工作的消息，在試點(diǎn)范圍上，則是劃定了京津冀地區(qū)可跨境設(shè)置生產(chǎn)基地。
同時，《方案》的試點(diǎn)品種范圍主要圈定三大類：一是2016年6月6日后批準(zhǔn)上市的新藥。具體包括——按照現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》注冊分類申報的化學(xué)藥品第1—4類、第5類（僅限靶向制劑、緩釋制劑、控釋制劑），中藥及天然藥物第1—6類，治療用生物制品第1類、第7類和生物類似藥；化學(xué)藥品注冊分類改革實施后，按照新注冊分類申報的化學(xué)藥品第1—2類。
二是按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致的新標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)上市的仿制藥。具體包括：化學(xué)藥品注冊分類改革實施后，按照新注冊分類申報的化學(xué)藥品第3—4類。
三是2016年6月6日前已批準(zhǔn)上市的部分藥品。具體包括：通過質(zhì)量和療效一致性評價的藥品；試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)，藥品生產(chǎn)企業(yè)整體搬遷或者被兼并后整體搬遷的，該企業(yè)持有藥品批準(zhǔn)文號的藥品。
此外，麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、預(yù)防用生物制品、血液制品不納入試點(diǎn)品種范圍。
據(jù)悉，國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)再鼎醫(yī)藥已經(jīng)有4個藥品進(jìn)入試點(diǎn)，其中一個自身免疫系統(tǒng)的處方藥委托給一家德國企業(yè)生產(chǎn)。3月，再鼎醫(yī)藥與德國制藥企業(yè)勃林格殷格翰（BI）就治療自身免疫病的新興單克隆抗體項目簽訂的合作協(xié)議，BI將為再鼎醫(yī)藥的單克隆抗體提供工藝優(yōu)化及生產(chǎn)制造服務(wù)。
據(jù)相關(guān)報道，目前BI已經(jīng)與3個客戶分別簽訂了委托合同。除了再鼎醫(yī)藥，早前百濟(jì)神州的BGB-A317項目也已委托給BI的中國生物制藥生產(chǎn)基地，由其提供工藝開發(fā)和藥品生產(chǎn)服務(wù)。
實際上，BI在中國生物制藥生產(chǎn)方面布局已久。2013年，中國還沒有MAH或CMO的相關(guān)法律基礎(chǔ)，BI冒險在上海投資建立跨國藥企在中國的、國際化標(biāo)準(zhǔn)的生物制藥生產(chǎn)基地。
直至2016年，MAH制度獲“松綁”，正式經(jīng)全國人大常委會授權(quán)，國務(wù)院批準(zhǔn)將在國內(nèi)十個省市開展為期三年的藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。而隨著此次上海市正式實施MAH制度，對于等待已久的BI來說，終于可以名正言順開工了。
此外，為了保障試點(diǎn)方案的落地實施，上海市專門成立了由市食藥監(jiān)局、浦東新區(qū)政府等部門和單位組成的試點(diǎn)工作小組，共同推進(jìn)試點(diǎn)工作。并要求建立藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作的季度工作例會制度、信息溝通機(jī)制等，以加強(qiáng)試點(diǎn)各方的信息互通和工作協(xié)調(diào)，妥善處置試點(diǎn)推進(jìn)過程中可能發(fā)生的突發(fā)狀況。
值得注意的是，上海市還設(shè)立風(fēng)險救濟(jì)資金，對注冊在張江高科技園區(qū)核心區(qū)內(nèi)的上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)提供風(fēng)險救濟(jì)保障，并為企業(yè)購買商業(yè)責(zé)任險提供保費(fèi)補(bǔ)貼。同時還提前介入加強(qiáng)服務(wù)，對試點(diǎn)單位、試點(diǎn)品種開辟綠色通道，加大技術(shù)指導(dǎo)和服務(wù)力度。
業(yè)界人士認(rèn)為，政府主導(dǎo)下的風(fēng)險救濟(jì)保障和對試點(diǎn)項目開辟綠色通道，無疑會促進(jìn)MAH制度試點(diǎn)工作的快速推進(jìn)。
開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)作為藥品審評審批制度改革的其中一項內(nèi)容，其初衷是為了鼓勵藥品創(chuàng)新、提升藥品質(zhì)量。
合同代工生產(chǎn)（CMO）作為MAH的表現(xiàn)形式，過去在中國一直不被允許。原因在于，我國藥品的上市許可與生產(chǎn)許可兩證捆綁，即上市與生產(chǎn)的主體必須是同一家企業(yè)，這要求藥品研發(fā)企業(yè)必須進(jìn)行規(guī)模性投資建立自己的生產(chǎn)線。
這導(dǎo)致研發(fā)企業(yè)或科研人員只能將研發(fā)成果賣給有實力的企業(yè)，只能拿到很少的一部分“青苗”錢。如果允許有資質(zhì)的生產(chǎn)企業(yè)為上市許可持有人代工，研發(fā)者就不必自建生產(chǎn)線，卻可以擁有產(chǎn)品的知識產(chǎn)權(quán)和所有權(quán)，能夠極大解放創(chuàng)新潛能。對于整個行業(yè)來講，也使得很多中小型研發(fā)企業(yè)得以避免重復(fù)性的產(chǎn)能建設(shè)。
早在2009年，國家就開展了有關(guān)上市許可人制度推行的可行性研究，歷時7年左右才最終出臺。據(jù)行業(yè)人士介紹，上市許可持有人，意味著將藥品研發(fā)與生產(chǎn)的主體責(zé)任剝離開來，這造成了雙方責(zé)任的模糊，對藥監(jiān)部門的監(jiān)管會帶來相當(dāng)大的挑戰(zhàn)，這是該制度過去多年被擱淺的關(guān)鍵原因。
如上海監(jiān)管方此次對委托方的提出了很高的要求。《方案》提到：“持有人應(yīng)當(dāng)建立覆蓋影響試點(diǎn)藥品質(zhì)量相關(guān)因素的質(zhì)量管理體系，與受托生產(chǎn)企業(yè)、銷售商的質(zhì)量管理體系形成有效對接和管控，并制定符合藥品GMP、GSP要求的人員管理制度、物料和產(chǎn)品管理制度、生產(chǎn)管理制度、產(chǎn)品檢驗放行制度、不良反應(yīng)監(jiān)測制度、產(chǎn)品質(zhì)量追溯制度、年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告制度、應(yīng)急處置制度、檔案管理制度等一整套能夠保證質(zhì)量主體責(zé)任有效落實的管理制度?！?/span>
行業(yè)人士認(rèn)為，這樣的高期待，高要求，只有一些有相對實力的企業(yè)主體才能達(dá)到條件，而對于國內(nèi)的廣大科研人員來講，無疑仍是巨大的挑戰(zhàn)。
信息來源：E藥經(jīng)理人
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