【稽查】“722”風(fēng)暴拯救了一類半死不活的企業(yè)
日期：2016/7/12
第三方稽查作為深入臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行稽查的直接執(zhí)行者，可以說是除臨床試驗(yàn)直接利益相關(guān)方之外，距離“722”風(fēng)暴眼最近的一個。
現(xiàn)在監(jiān)管方、申辦方、CRO公司以及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)入了一種緊張又微妙的狀態(tài)。尤其對于面臨CFDA明確主體責(zé)任人身份，CRO和機(jī)構(gòu)紛紛前來勸退的申辦方來說，他們被臨床自查核查迅速拉伸到緊繃的狀態(tài)。在這種情況下，第三方稽查作為一雙這一切之外的眼睛受到一眾制藥企業(yè)前所未有的追捧。
“722”之下，藥企對于第三方稽查的熱情其實(shí)是在CFDA重壓和嚴(yán)要求之下的應(yīng)激反應(yīng)。以國內(nèi)一家第三方稽查公司為例，這家公司從開張一直到2014年幾乎沒有一單生意，但截止日前，這家第三方稽查公司的業(yè)務(wù)已經(jīng)覆蓋到100多家內(nèi)資藥企的300多個項(xiàng)目，其中有近200個項(xiàng)目來自“722”之后，而且排隊(duì)等著這家公司去稽查的項(xiàng)目有增無減。
第三方稽查作為深入臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行稽查的直接執(zhí)行者，可以說是除臨床試驗(yàn)直接利益相關(guān)方之外，距離“722”風(fēng)暴眼最近的一個。
上述第三方稽查公司負(fù)責(zé)人柳偉（化名）說：“很多企業(yè)最關(guān)注的是自己的品種能否拿到相應(yīng)階段批件，最后能否成功通過審評上市?！倍鴮τ谂R床試驗(yàn)的管理和質(zhì)量控制則不是其所接觸到的藥企客戶們重點(diǎn)關(guān)注的對象。
在這些突然積極邀請柳偉公司去做稽查的藥企中，想要稽查的項(xiàng)目多為生物等效性試驗(yàn)或者化藥仿制藥臨床試驗(yàn)，他們的第一訴求是：了解自己試驗(yàn)項(xiàng)目的真實(shí)情況。因?yàn)楹芏嗥髽I(yè)都是把臨床試驗(yàn)完全“大包”給CRO公司，對于臨床試驗(yàn)的過程和最終結(jié)果是否能夠經(jīng)得起嚴(yán)格檢查和考驗(yàn)，他們底氣不足。因此藥企一般會要求他們把試驗(yàn)項(xiàng)目涉及的所有臨床試驗(yàn)基地都查一遍。但柳偉他們往往在查完一家臨床試驗(yàn)基地的數(shù)據(jù)之后，便會告知客戶，沒有再查其他基地的必要，因?yàn)橐粋€基地的問題就已經(jīng)足夠多。
柳偉表示，針對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的稽查主要集中在三個方面：知情同意書的簽署；受試者是否符合入、排標(biāo)準(zhǔn)；試驗(yàn)藥物的使用。而這三大方面也是他的客戶們存在問題的主要領(lǐng)域，至于問題有多普遍，柳偉的描述是“基本上一查一個準(zhǔn)”。柳偉的公司對稽查完成之后的很多清單品種給出的意見只有六個字：“強(qiáng)烈建議撤回”。據(jù)其介紹，至少有30家以上的藥企在他們的建議下主動撤回了在自查核查清單上的品種。
在稽查過程中，他們發(fā)現(xiàn)從試驗(yàn)藥品的安全性相關(guān)證明，到藥品的儲存和運(yùn)輸條件記錄，以及進(jìn)入臨床試驗(yàn)基地后的接收和管理記錄都存在不同程度缺失。受試者的血樣采集也是存在問題的一個主要領(lǐng)域，比如是否能夠證明所采集的血樣來自于相應(yīng)受試者，采集時間是否嚴(yán)格遵照臨床試驗(yàn)方案執(zhí)行。此外，受試者知情同意書也存在由臨床醫(yī)生或者CRO工作人員代簽的情況。
純粹的臨床數(shù)據(jù)造假現(xiàn)在已經(jīng)很少見，但有關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性和規(guī)范性問題卻普遍而嚴(yán)重。對此，CRO和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的處理辦法往往是：補(bǔ)。例如試驗(yàn)藥品從藥廠運(yùn)送到臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的過程中，按照規(guī)定應(yīng)該有整個運(yùn)送過程的溫度記錄，但因?yàn)橄嚓P(guān)人員當(dāng)時并未做記錄，所以只能事后補(bǔ)充資料當(dāng)中的溫度記錄。而對于CFDA在現(xiàn)場核查針對此類問題進(jìn)行重點(diǎn)檢查的方式，很多藥企和CRO頗有異議。
對于臨床試驗(yàn)核查到底應(yīng)該面向所有數(shù)據(jù)還是只針對關(guān)鍵性數(shù)據(jù)，柳偉更傾向于前者。因?yàn)樗J(rèn)為，其他看似非關(guān)鍵的信息到底是否真實(shí)和規(guī)范對整個臨床試驗(yàn)的影響很難判斷，這也是為何在臨床試驗(yàn)過程中遵照GCP規(guī)范和臨床試驗(yàn)方案被認(rèn)為非常必要的原因之一。而且在原始數(shù)據(jù)無法溯源的情況下，事后人為填補(bǔ)數(shù)據(jù)無異于造假。
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對于其監(jiān)管范圍內(nèi)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)基本上都是進(jìn)行關(guān)鍵性信息的檢查，除非有被舉報(bào)或者在關(guān)鍵性信息上被查出問題從而引起延伸檢查之后，一個臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的所有數(shù)據(jù)才會被全部核查。但柳偉認(rèn)為，對申辦方和相關(guān)醫(yī)生都有著嚴(yán)厲處罰措施的FDA能如此行事有一個重要前提：FDA管轄范圍內(nèi)的臨床試驗(yàn)基本上都真實(shí)可靠。“但CFDA不能這么做，因?yàn)閲椴灰粯??！绷鴤ト缡钦f。
必須正視的是，CFDA此前為臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程監(jiān)管而投入的資源十分有限，而且事實(shí)證明，目前對于臨床試驗(yàn)的監(jiān)管問題重重。CFDA采用“撤回免責(zé)，不撤回發(fā)現(xiàn)后重罰”的做法就被外界認(rèn)為在管理手段和管理資源上難以持續(xù)。CFDA陸續(xù)擴(kuò)充稽查人員加大對臨床試驗(yàn)監(jiān)管資源投入的一個良好開端，但面對在研和已提交申報(bào)的品種，以及按照規(guī)定要進(jìn)行現(xiàn)場核查的清單品種，如此的工作量對于CFDA來說也是一個不小的挑戰(zhàn)。
而在申辦方方面，雖然國內(nèi)有一些企業(yè)、CRO公司在自己的內(nèi)部質(zhì)控體系中建立了自己的稽查隊(duì)伍，但這類稽查的水平和能力取決于公司內(nèi)部對于稽查工作的重視程度，而現(xiàn)實(shí)是很多企業(yè)對此重視不足，稽查職能形同虛設(shè)。此外，即使公司內(nèi)部稽查有能力發(fā)現(xiàn)和匯總問題，囿于其本身在公司內(nèi)部的弱勢地位，內(nèi)部稽查人員提出的整改和預(yù)防意見往往并不會得到公司臨床試驗(yàn)項(xiàng)目執(zhí)行者們足夠的認(rèn)可和執(zhí)行。
在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)方面，其過于強(qiáng)勢的地位所帶來的一系列問題，讓業(yè)內(nèi)呼吁放開臨床試驗(yàn)資質(zhì)認(rèn)證制的聲音不斷高漲。在E藥經(jīng)理人的采訪過程中，多方人士均認(rèn)為唯有放開臨床試驗(yàn)資質(zhì)認(rèn)證，才能真正扭轉(zhuǎn)臨床試驗(yàn)中藥企、CRO與臨床基地、醫(yī)生之間的不對等地位，給藥企和CRO以自由選擇權(quán)。
當(dāng)藥企和CRO獲得了自由選擇權(quán)以后，面對機(jī)構(gòu)中存在的所有問題，二者就有了更多的發(fā)言權(quán)。從第三方稽查的角度，柳偉說：“如果機(jī)構(gòu)拒不接受來自CRO和申辦方的合理要求和指導(dǎo)意見，那它就可能被換掉。作為買單方，話語權(quán)一定要在企業(yè)手上，否則臨床試驗(yàn)永遠(yuǎn)都做不好。”而這也與“722”以來，CFDA厲行落實(shí)藥企作為臨床試驗(yàn)申辦方主體責(zé)任的取向一致。放開臨床試驗(yàn)資質(zhì)認(rèn)證，是在強(qiáng)調(diào)藥企作為主體負(fù)有應(yīng)盡責(zé)任之時，給予他們同等權(quán)利的應(yīng)有之舉。放開之后，在CFDA嚴(yán)格飛檢和品種申報(bào)階段數(shù)據(jù)核查的前提下，藥企和CRO會有充分的動力對醫(yī)院進(jìn)行GCP培訓(xùn)，監(jiān)督和指導(dǎo)醫(yī)生進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
此外，柳偉認(rèn)為目前臨床試驗(yàn)領(lǐng)域中存在的大量不規(guī)范問題與國內(nèi)GCP理念和執(zhí)行力不足有很大關(guān)系，而造成這一情況的原因就在于現(xiàn)行GCP規(guī)范中相關(guān)實(shí)施細(xì)則不夠全面并缺乏可操作性。但更為重要的是，創(chuàng)造一種環(huán)境讓“沒有人敢去造假”，這才是一切指南和細(xì)則能夠真正發(fā)揮作用的前提。沒有嚴(yán)厲的懲戒措施，就沒有執(zhí)行力。
中國已經(jīng)走出了“缺醫(yī)少藥”的時代，對于質(zhì)量的更高要求是當(dāng)下的重點(diǎn)。各方對于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的規(guī)范性和完整性的空前重視始于“722”，但從目前的形勢判斷，不會止于“722”。一個共識是：“未來對于臨床試驗(yàn)的管理，從嚴(yán)肯定會持續(xù)下去。”
信息來源：E藥經(jīng)理人
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