2015年藥品檢查報(bào)告：風(fēng)險(xiǎn)管理原則被多次提及,飛檢發(fā)現(xiàn)中藥飲片走票過(guò)票
日期：2016/6/8
6月3日，CFDI（CFDA食品藥品審核查驗(yàn)中心）發(fā)布了《2015年度藥品檢查報(bào)告》，全面回顧了2015年藥品GMP認(rèn)證檢查、注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、GMP跟蹤檢查、中藥材GAP認(rèn)證檢查、進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、飛行檢查及國(guó)際觀察檢查情況。
2015年，總局核查中心組織開(kāi)展藥品GMP認(rèn)證檢查、注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、GMP跟蹤檢查、中藥材GAP認(rèn)證檢查、進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、飛行檢查及國(guó)際觀察檢查共計(jì) 698家/次。其中，GMP檢查（藥品GMP認(rèn)證檢查和藥品GMP跟蹤檢查）占據(jù)了檢查任務(wù)的50%以上的份額。
表1 2015年完成各類(lèi)藥品檢查任務(wù)一覽表
GMP認(rèn)證檢查整改復(fù)核檢查和發(fā)放告誡信的比例上升
根據(jù)報(bào)告，藥品GMP認(rèn)證檢查數(shù)量較前兩年減少，全年共安排檢查224家/次，接收現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告236份，完成審核件221份，其中212家藥品生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)藥品GMP認(rèn)證檢查，9家藥品生產(chǎn)企業(yè)未通過(guò)藥品GMP認(rèn)證檢查，占4.1%。整改復(fù)核檢查和發(fā)放告誡信的企業(yè)較前兩年比例明顯上升，整改復(fù)核檢查17家占7.7%，發(fā)出告誡信的企業(yè)68家，占13. 1%。發(fā)告誡信最多的省份是江蘇、湖南和四川。
從2015年GMP申請(qǐng)認(rèn)證的劑型包括大容量注射劑、小容量注射劑、凍干粉針劑、粉針劑、疫苗類(lèi)產(chǎn)品、血液制品等可以看出，在2013年12月31日以后，仍是有生產(chǎn)廠家繼續(xù)認(rèn)證血液制品、疫苗、注射劑等無(wú)菌藥品。（注：2013年12月31日以前此類(lèi)藥品的生產(chǎn)廠家若沒(méi)有通過(guò)2010年版GMP認(rèn)證將面臨停產(chǎn)）
根據(jù)報(bào)告可知，認(rèn)證檢查的企業(yè)中相當(dāng)一部分是經(jīng)歷搬遷或異地改造后申請(qǐng)認(rèn)證的，但其在申請(qǐng)認(rèn)證檢查中并沒(méi)有選擇風(fēng)險(xiǎn)高、工藝復(fù)雜的品種動(dòng)態(tài)生產(chǎn)，而是選擇風(fēng)險(xiǎn)最低、工藝最簡(jiǎn)單的品種，甚至選擇氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等品種，并不能代表其人員、設(shè)施設(shè)備與質(zhì)量體系運(yùn)行的最差條件，使得在短暫的現(xiàn)場(chǎng)檢查中問(wèn)題的發(fā)現(xiàn)和風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別帶來(lái)一定的局限性。另一方面，新轉(zhuǎn)移來(lái)的大多數(shù)品種在認(rèn)證檢查時(shí)沒(méi)有完成工藝驗(yàn)證，同樣使得認(rèn)證后的風(fēng)險(xiǎn)加大、認(rèn)證后的日常監(jiān)管壓力加大?？偩趾藮酥行臑榇思哟罅烁嬲]力度，告誡信的問(wèn)題大多集中于此。
設(shè)備方面發(fā)現(xiàn)主要缺陷較少，目前缺陷主要集中在設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)，計(jì)量設(shè)備的校準(zhǔn)等方面，這也說(shuō)明藥品2010年版GMP實(shí)施以來(lái)，我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)設(shè)備的更新?lián)Q代較為徹底，企業(yè)也較為重視。
雖然在我國(guó)GMP認(rèn)證檢查工作已經(jīng)在2016年下放至省局，為使認(rèn)證檢查局限性帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)降到最低，2016年總局檢查中心將進(jìn)一步加大跟蹤檢查力度，將以往以劑型為主線的檢查模式逐步回歸到以品種為主線的檢查模式，基于風(fēng)險(xiǎn)、基于企業(yè)過(guò)往的認(rèn)證檢查情況，以問(wèn)題和風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)為導(dǎo)向，有針對(duì)性的開(kāi)展檢査。
GMP跟蹤檢查注重風(fēng)險(xiǎn)管理
2015年藥品GMP跟蹤檢查計(jì)劃271家/次，主要為注射劑、預(yù)防類(lèi)生物制品（疫苗），同時(shí)涵蓋口服固體制劑、體外診斷試劑、原料藥等。此外，2015年選取胸腺肽類(lèi)產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)作為針對(duì)生化藥品行業(yè)進(jìn)行跟蹤檢查。在121家胸腺肽類(lèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)中，其中99家停產(chǎn)或不具備生產(chǎn)條件，實(shí)際共對(duì)22家企業(yè)實(shí)施了藥品GMP跟蹤檢查。
無(wú)論是GMP認(rèn)證檢查還是跟蹤檢查，風(fēng)險(xiǎn)管理原則被多次提及，這可以體現(xiàn)出總局檢查中心在吸收美國(guó)FDA的經(jīng)驗(yàn)：美國(guó)FDA并不將檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的所有問(wèn)題均作為最終缺陷項(xiàng)，檢查員根據(jù)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題結(jié)合對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判斷后形成最終缺陷項(xiàng)，并在召開(kāi)檢查末次會(huì)時(shí)書(shū)面告知企業(yè)。
江蘇省藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查數(shù)量最多
2015年總局檢查中心共對(duì)114個(gè)品種（規(guī)格）進(jìn)行藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，包括化學(xué)原料藥31個(gè)、化藥制劑56個(gè)、中藥8個(gè)、生物制品15個(gè)、血液制品4個(gè)，涉及片劑、膠囊劑、顆粒劑、溶液劑、軟膏劑、外用凍干制劑、丸劑、原料藥、口服溶液劑和注射劑共9個(gè)劑型。
在藥審中心2015年發(fā)出的123個(gè)注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查任務(wù)中，企業(yè)提交申請(qǐng)93個(gè)，占76%；當(dāng)年開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查69個(gè)，占申請(qǐng)數(shù)量76%，企業(yè)撤回注冊(cè)申請(qǐng)及現(xiàn)場(chǎng)檢查的10個(gè)，占申請(qǐng)數(shù)量11%；臨床自查品種9個(gè)。對(duì)4個(gè)品種開(kāi)展有因核查，其中2個(gè)釆取飛行檢查模式。
各省注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查數(shù)量可以從側(cè)面體現(xiàn)各省的注冊(cè)現(xiàn)狀，江蘇省注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查數(shù)量最多，共16個(gè)；其次是廣東省11個(gè)；再次是山東省10個(gè)。
飛行檢查中發(fā)現(xiàn)中藥飲片走票過(guò)票
2015年總局檢查中心共派出49個(gè)檢查組對(duì)59個(gè)企業(yè)進(jìn)行了飛行檢查， 其中銀杏葉提取物及制劑5個(gè)組8家企業(yè)，中藥飲片14個(gè)組19家企業(yè)，中藥提取物1個(gè)組2家企業(yè)，中藥制劑6個(gè)組6家企業(yè)，生化藥品8個(gè)組8家企業(yè)，化學(xué)原料藥8個(gè)組9家企業(yè)，化學(xué)藥制劑6個(gè)組6家企業(yè)，血液制品1個(gè)組1家企業(yè)。
接受飛行檢查的59家企業(yè)中，現(xiàn)場(chǎng)檢查通過(guò)的19家；不通過(guò)的39家；1家待處理。對(duì)不通過(guò)的39家中的37家采取了處理措施，其中22家被收回藥品GMP 證書(shū)，6家被吊銷(xiāo)藥品生產(chǎn)許可證，3家立案查處。
值得注意的是中藥飲片在飛行檢查中發(fā)現(xiàn)走票過(guò)票問(wèn)題，為不法分子的經(jīng)營(yíng)活動(dòng)提供便利，部分企業(yè)為藥販子或經(jīng)營(yíng)企業(yè)生產(chǎn)、銷(xiāo)售假藥提供便利，并且虛開(kāi)票據(jù)，使其合法化，導(dǎo)致大量無(wú)法保證質(zhì)量的中藥飲片流入市場(chǎng)。
加大進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查
自2011年起，總局檢查中心共68個(gè)檢查組前往20個(gè)國(guó)家對(duì)73個(gè)品種進(jìn)行了檢查。前3年檢查暴露出境外企業(yè)不重視我國(guó)藥品相關(guān)法律法規(guī)、不按照我國(guó)要求組織生產(chǎn)、對(duì)出口我國(guó)和出口其他國(guó)家的產(chǎn)品區(qū)別對(duì)待等問(wèn)題。自2014年起，總局檢查中心檢查數(shù)量逐年加大，力求檢查覆蓋更加全面。對(duì)產(chǎn)品進(jìn)口量大、注冊(cè)量多及藥品合規(guī)性風(fēng)險(xiǎn)較高的國(guó)家和地區(qū)進(jìn)行重點(diǎn)檢查。
2015年共34個(gè)品種列入了現(xiàn)場(chǎng)檢查任務(wù)，總局檢查中心已完成檢查25個(gè)品種，3個(gè)品種的生產(chǎn)企業(yè)明確表示不接受或故意拖延檢查，另有6個(gè)品種因外事或?qū)徳u(píng)等原因推遲至2016年檢查。
值得注意的是德國(guó)某公司的某植物藥固體制劑變更用藥人群未及時(shí)申報(bào)被點(diǎn)名。原注冊(cè)申報(bào)說(shuō)明書(shū)的適用人群為成人、0-6歲和7-12歲兒童。2007年8月德國(guó)當(dāng)局重新頒發(fā)上市銷(xiāo)售許可證書(shū)時(shí)調(diào)整用藥人群為12歲以上成人（原因：某成分容易導(dǎo)致兒童過(guò)敏），但企業(yè)于2008年提出再注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)仍沿用原用法用量。
國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)GMP檢查的觀察以原料藥為主
根據(jù)總局國(guó)際會(huì)作司來(lái)函要求，總局檢查中心組織藥品GMP檢查員參加各類(lèi)國(guó)際藥品GMP檢查觀察工作。2015年完成觀察74次，包括批準(zhǔn)前檢查、跟蹤檢查和飛行檢查等不同類(lèi)型。檢查內(nèi)容方面，盡管不同藥品GMP檢查機(jī)構(gòu)檢查的重點(diǎn)存在一定的差異，但對(duì)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、物料與產(chǎn)品、 生產(chǎn)管理、確認(rèn)與驗(yàn)證的關(guān)注相對(duì)比較高。
2015年國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)GMP檢查的觀察任務(wù)渉及浙江、上海等18個(gè)省市，其中浙江、上海、 廣東、江蘇、河北、山東占全部任務(wù)量的17%。浙江22個(gè)觀察任務(wù)占據(jù)30%全國(guó)最高。
國(guó)際藥品GMP檢查觀察中涉及到的藥品包括原料藥、口服固體制劑、生物制劑、吸入劑、醫(yī)藥中間體、診斷試劑、膳食補(bǔ)充劑等147個(gè)產(chǎn)品。在147個(gè)檢查的產(chǎn)品中，包括99個(gè)原料藥的檢查，33個(gè)口服固體制劑的檢查，5個(gè)生物制劑的檢查。
74次檢查觀察中，檢查范圍包括原料藥的檢查次數(shù)共54次，約占全部檢查次數(shù)的73%，可見(jiàn)我國(guó)的出口項(xiàng)目主要還是以原料藥為主。檢查范圍包括口服固體制劑的檢查次數(shù)10次，約占全部檢查次數(shù)14%。
檢查的企業(yè)包括69家，其中國(guó)有企業(yè)16家，三資企業(yè)25家，私營(yíng)企業(yè)28家。
表2 接受?chē)?guó)際檢查的不同類(lèi)型藥品分布情況
信息來(lái)源：上海醫(yī)藥商業(yè)行業(yè)協(xié)會(huì)
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