本月8日，國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布"人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）"的通知，目的是為進(jìn)一步推進(jìn)仿制藥與原研藥品質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的開(kāi)展。
自去年8月的"44號(hào)文件"《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》以及前不久國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)的《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》等文件的出臺(tái)，我國(guó)制藥行業(yè)在經(jīng)歷"狂風(fēng)暴雨"之后，正在逐步得到"福音"的洗禮。
所謂"生物等效性豁免"是指：對(duì)于部分藥物而言，可以通過(guò)采用體外溶出對(duì)比研究的方法，來(lái)替代體內(nèi)生物等效性研究。
"生物等效性豁免"似乎成為了制藥行業(yè)"可望而不可即"的"福音"，面對(duì)國(guó)家此刻公布的"生物等效性豁免"《征求意見(jiàn)稿》的內(nèi)容，您準(zhǔn)備好"接招"了嗎？
BE豁免往往是以 BCS 為基礎(chǔ)，結(jié)合藥品處方、生產(chǎn)工藝等具體變更情況和程度，就變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響進(jìn)行綜合分析之后方可考慮。BCS和基于BCS的生物等效性豁免的概念自推出以來(lái)，已陸續(xù)得到美國(guó)、WHO、和歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，應(yīng)用基于BCS的生物等效性豁免可以節(jié)約藥品的研究成本和時(shí)間，在保證藥品質(zhì)量的同時(shí)加快藥品的可及性。
根據(jù)本次的《征求意見(jiàn)稿》，對(duì)于普通口服常釋制劑，"當(dāng)口服固體常釋制劑在體內(nèi)的溶出相對(duì)于胃排空時(shí)間快或非?？欤⑶揖哂泻芨叩乃苄院湍c道滲透性時(shí)，藥物的吸收速率和吸收程度就不會(huì)依賴(lài)于藥物的溶出時(shí)間或在胃腸道的通過(guò)時(shí)間"，即可豁免。
1. "高溶解性、高滲透性"
在證明具有"高溶解性、高滲透性"的同時(shí)，還需證明"快速溶出和相似性的數(shù)據(jù)以及不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的輔料"。
2. "高溶解性、低滲透性"
在證明具有"高溶解性"的同時(shí)，還需證明"快速的溶出"以及"放大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更的制劑處方完全相同"。
3. "處方相同，規(guī)格不同"
對(duì)于處方相同，但規(guī)格不同的同種樣品，高劑量規(guī)格已做過(guò)BE試驗(yàn)的，低劑量規(guī)格可以免做BE試驗(yàn)。
以上三種情況，還需考慮到輔料、前藥等對(duì)生物等效性的影響。
溶解度多高為高溶解度？滲透壓多大為高滲透壓？此次的《征求意見(jiàn)稿中》進(jìn)一步解釋了"高溶解度"、"高滲透壓"等范圍。
1. 高溶解性
"制劑最大規(guī)格對(duì)應(yīng)的API在體積為250ml(或是更少)、pH值在1.0-6.8范圍內(nèi)的水溶性介質(zhì)中自由溶解，則可認(rèn)為該API是高溶解性的藥物。"
2. 高滲透壓
當(dāng)一個(gè)口服藥物采用質(zhì)量平衡測(cè)定的結(jié)果或是相對(duì)于靜脈注射的參照劑量，顯示在體內(nèi)的吸收程度≥85%以上(并且有證據(jù)證明藥物在胃腸道穩(wěn)定性良好)。
3. 快速溶出
轉(zhuǎn)籃法轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，或是槳法轉(zhuǎn)速為每分鐘50或75轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)體積為500ml（或更少)，在溶出介質(zhì)：0.1mol/L HCL或是不含酶的模擬胃液、pH4.5緩沖介質(zhì)、pH6.8緩沖介質(zhì)或是不含酶的模擬腸液中，30分鐘內(nèi)API的溶出均能達(dá)到標(biāo)示量的85%以上。
口服固體常釋制劑具有非?？焖偃艹龅亩x是：在上述條件下15分鐘內(nèi)API的溶出均能達(dá)到標(biāo)示量的85%以上。
通過(guò)對(duì)WHO、FDA以及歐盟等對(duì)生物等效性中特殊名詞定義的比較可知，此次發(fā)布的BE豁免《征求意見(jiàn)稿》對(duì)"高溶解性"、"高滲透壓"等名詞的劃定范圍相對(duì)合理，并不苛刻。
并非所有類(lèi)型的藥品均具有被"豁免"的可能，一些具有特殊體內(nèi)代謝特點(diǎn)的藥品在本次的《征求意見(jiàn)稿中》被點(diǎn)名通知，如地高辛、鋰制劑、苯妥英、茶堿和華法林阻凝劑，以及口腔吸收制劑類(lèi)似舌下片或頰下片的制劑等。此外，以下藥物品種也不可被"豁免"。
1. 治療范圍狹窄的藥品
受治療藥物濃度或藥效監(jiān)控的制約，按狹窄的治療范圍設(shè)計(jì)的制劑，不適用生物等效性豁免。
2. 口腔吸收制劑
由于BCS分類(lèi)是基于胃腸粘膜的滲透和吸收，因此不適用于口腔吸收制劑。
目前，美國(guó)、歐盟、澳大利亞、加拿大、新西蘭、新加坡、南非、韓國(guó)和世界衛(wèi)生組織都逐步開(kāi)展了生物豁免的相關(guān)工作，而巴西、墨西哥等國(guó)進(jìn)行生物豁免的相關(guān)研究較少。
針對(duì)生物等效性豁免，美國(guó)FDA已發(fā)布多個(gè)指導(dǎo)原則，如"普通口服固體制劑放大生產(chǎn)及上市后變更"、"口服緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性的建立、評(píng)估及應(yīng)用"、"基于BCS分類(lèi)系統(tǒng)考慮普通口服固體制劑體內(nèi)生物利用度及生物等效性的豁免"、"口服制劑生物利用度和生物等效性研究的一般考慮"等等。
首先，不管怎么說(shuō)，在我國(guó)整個(gè)制藥行業(yè)被一致性評(píng)價(jià)弄得焦頭爛額的今天，生物等效性豁免《征求意見(jiàn)稿》的發(fā)布還是給與了行業(yè)一絲曙光和希望，指引企業(yè)更好的去做好仿制藥、更好的保證藥品質(zhì)量。對(duì)特殊名詞的明確解釋?zhuān)沧屍髽I(yè)可以根據(jù)試驗(yàn)情況來(lái)判斷品種是否可以申請(qǐng)生物等效性豁免，品種如若在生物等效性豁免的范圍之內(nèi)，勢(shì)必會(huì)為企業(yè)省去一筆不小的開(kāi)支。
不過(guò)，在生物等效性豁免《征求意見(jiàn)稿》發(fā)布的同時(shí)，似乎還得考慮目前審評(píng)優(yōu)中擇優(yōu)的現(xiàn)實(shí)。隨著藥改的快速推進(jìn)，"拼速度"的時(shí)代即將過(guò)去，提前做國(guó)外三期臨床產(chǎn)品成為了一種人力物力的浪費(fèi)。產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)良，科研做的仔細(xì)、做的精已成為我國(guó)藥審部門(mén)審核申報(bào)材料的主要內(nèi)容。如果大家所做的同一品種，即使在條件上符合生物豁免，只要有一家做了生物等效性試驗(yàn)而其他家未做，似乎"優(yōu)勢(shì)"就存在了，那么，這個(gè)"優(yōu)勢(shì)"是否會(huì)"加分"，尤為重要。
在目前的國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)中，原創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)和申請(qǐng)難度日益加大，更多的是對(duì)已上市的藥品的仿制申請(qǐng)。而在這么多仿制藥品的注冊(cè)過(guò)程中，基本上都會(huì)被要求證明仿制藥品與原創(chuàng)藥品在體內(nèi)的吸收速度和程度的差異極小，即提供生物等效性研究資料。
由于生物等效性試驗(yàn)會(huì)耗費(fèi)大量人力、財(cái)力和時(shí)間，它增加了研究者的研發(fā)成本，延長(zhǎng)了申請(qǐng)人的注冊(cè)周期，延緩了產(chǎn)品上市銷(xiāo)售速度。盡快開(kāi)展和接受生物豁免，以提高新藥研發(fā)、仿制藥開(kāi)發(fā)和一致性評(píng)價(jià)的效率似乎變得"箭在弦上而不得不發(fā)"。
如果說(shuō)一致性評(píng)價(jià)工作增加了藥物開(kāi)發(fā)的成本，那么生物等效性豁免就是降價(jià)的方法，這個(gè)方法在使用過(guò)程中需得到科學(xué)而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)陌芽?，切莫如同今?藥價(jià)"頑疾一般。小編個(gè)人認(rèn)為：事物還須有度，極端未必最好。
信息來(lái)源：醫(yī)藥新勢(shì)力
