關(guān)聯(lián)審評要來了！CFDA征求藥包材和藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批申報(bào)資料要求
日期：2016/1/15
國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于征求藥包材和藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批申報(bào)資料要求（征求意見稿）意見的公告（2016年第3號）
2016年01月12日
為貫徹落實(shí)《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），簡化藥品審批程序，將直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱藥包材）、藥用輔料由單獨(dú)審批改為在審批藥品注冊申請時(shí)一并審評審批，食品藥品監(jiān)管總局組織起草了《藥包材和藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批申報(bào)資料要求（征求意見稿）》（適用新申報(bào)的藥包材和藥用輔料），現(xiàn)向社會(huì)公開征求意見。請將修改意見于2016年2月15日前通過電子郵件反饋至食品藥品監(jiān)管總局（藥品化妝品注冊管理司）。
聯(lián)系人：胡音
電子郵箱：huyin@cfda.gov.cn
特此公告。
附件：藥包材和藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批申報(bào)資料要求（征求意見稿）
食品藥品監(jiān)管總局
2016年1月7日
附件
藥包材和藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批申報(bào)資料要求
（僅適用于新申報(bào)的藥包材和藥用輔料）
第一部分 直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)的資料要求
品種名稱：XXXXX
申請人：XXXXX
制劑應(yīng)用情況：□境內(nèi)外均未使用
□境外使用尚未在境內(nèi)制劑應(yīng)用
□境內(nèi)制劑中已應(yīng)用
擬用制劑給藥途徑：□注射 □口服 □吸入 □眼用 □局部及舌下 □透皮 □其他
承諾
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本項(xiàng)擬注冊的藥品包裝系統(tǒng)，已經(jīng)嚴(yán)格按照國家發(fā)布的相關(guān)法律法規(guī)、藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則以及技術(shù)要求，進(jìn)行了充分的研究，研究過程科學(xué)、規(guī)范、完整，研究數(shù)據(jù)真實(shí)。
本申請人對注冊申請信息以及研究資料的真實(shí)性承擔(dān)完全法律責(zé)任，確保申請資料真實(shí)、完整、準(zhǔn)確，確保研究過程規(guī)范、可溯源。
如本申請人違反以上要求，所造成的任何損失，將由本申請人自行承擔(dān)。
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我已經(jīng)清楚了解以上要求，并同意簽署以上承諾
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□是 □否
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一、目錄
1 企業(yè)基本信息
1.1 企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址
1.2 企業(yè)證明性文件
1.3 研究資料保存地址
2 直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)（以下簡稱包裝系統(tǒng)）的基本信息
2.1 包裝系統(tǒng)名稱、類型
2.2 包裝組件
2.3 配方
2.4 基本特性
2.5 境內(nèi)外批準(zhǔn)及使用信息
2.6 國家標(biāo)準(zhǔn)以及境內(nèi)外藥典收載情況
3 生產(chǎn)信息
3.1 生產(chǎn)工藝的開發(fā)
3.2 生產(chǎn)工藝和過程控制
3.3 物料控制
3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制
3.5 工藝驗(yàn)證和評價(jià)
4 包裝系統(tǒng)的質(zhì)量控制
4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
4.2 分析方法的驗(yàn)證
4.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)
5 批檢驗(yàn)報(bào)告
6 穩(wěn)定性
6.1 穩(wěn)定性總結(jié)
6.2 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
6.3 包裝及選擇依據(jù)
7 安全性研究
二、申報(bào)資料正文及撰寫要求
1 企業(yè)基本信息
1.1 企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址
提供企業(yè)的名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址。
注冊地址、生產(chǎn)地址應(yīng)精確至生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線、經(jīng)緯度。
1.2 企業(yè)證明性文件
境內(nèi)藥品包裝系統(tǒng)生產(chǎn)企業(yè)需提交以下證明文件：
（1）企業(yè)營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。
（2）國家食品藥品監(jiān)督管理總局設(shè)置或者確定的包裝系統(tǒng)或者藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的潔凈室（區(qū)）潔凈度檢驗(yàn)報(bào)告書。
境外藥品包裝系統(tǒng)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)授權(quán)中國代表機(jī)構(gòu)提交以下證明文件（參照進(jìn)口藥品注冊有關(guān)規(guī)定）：
（1）生產(chǎn)者合法生產(chǎn)資格證明文件、公證文件及其中文譯文。
（2）產(chǎn)品生產(chǎn)廠商委托中國境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)注冊的授權(quán)文書、公證文件及其中文譯文。中國境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)的工商執(zhí)照或者注冊產(chǎn)品生產(chǎn)廠商常駐中國境內(nèi)辦事機(jī)構(gòu)的《外國企業(yè)常駐中國代表機(jī)構(gòu)登記證》。
（3）產(chǎn)品在國外的生產(chǎn)、銷售、應(yīng)用情況綜述及在中國注冊需特別說明的理由。
1.3 研究資料保存地址
提供研究資料保存地址，應(yīng)精確至門牌號。如研究資料有多個(gè)保存地址的，都應(yīng)提交。
2 直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)（以下簡稱包裝系統(tǒng)）的基本信息
2.1 包裝系統(tǒng)名稱、類型
提供包裝系統(tǒng)的中英文通用名、化學(xué)名。包裝系統(tǒng)名稱應(yīng)與品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的名稱一致。應(yīng)當(dāng)參照已批準(zhǔn)的包裝系統(tǒng)名稱或國家標(biāo)準(zhǔn)命名原則對產(chǎn)品進(jìn)行命名。
2.2 包裝組件
提供包裝系統(tǒng)的每一個(gè)單獨(dú)組件的信息，包括構(gòu)成材料的產(chǎn)品名稱、來源。
說明：輸液瓶和輸液袋產(chǎn)品如果包括組合蓋、接口、膠塞等配件，應(yīng)分別填寫各配件的信息。預(yù)灌封注射器產(chǎn)品應(yīng)填寫各部分組件的名稱。氣霧劑、噴霧劑等應(yīng)填寫容器（如罐、筒）、閥門等配件。
對于某些制劑，如需在直接接觸藥品的包裝材料外增加功能性次級包裝材料，如高阻隔性外袋，或者制劑需包裝初級以及次級包裝材料后進(jìn)行滅菌處理的制劑，需將初級以及次級包裝材料作為包裝系統(tǒng)，一并進(jìn)行填寫，對于所用的干燥劑，也應(yīng)填寫，如某些采用初級及次級塑料包裝材料的注射制劑。
2.3 配方
應(yīng)分別填寫包裝系統(tǒng)中各個(gè)組件的配方信息，應(yīng)覆蓋包裝系統(tǒng)所涉及的所有組件部分，分別列出以下內(nèi)容：
2.3.1 名稱：包括原輔料的化學(xué)名（IUPAC名和/或CAS名）、中文譯名、商品名和CAS號等。原輔料名稱中應(yīng)同時(shí)注明該原料的使用等級，聚合物應(yīng)注明牌號，還應(yīng)提供所使用單體或起始物質(zhì)及相關(guān)添加劑的名稱。
2.3.2 來源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)注明原輔料中可能存在物質(zhì)的來源，并需要對原輔料的質(zhì)量穩(wěn)定性進(jìn)行必要的控制。
2.3.3 相對分子量、分子式、化學(xué)結(jié)構(gòu)：全新物質(zhì)需提供化學(xué)結(jié)構(gòu)的確認(rèn)依據(jù)（如核磁共振譜圖、元素分析、質(zhì)譜、紅外譜圖等）及其解析結(jié)果。聚合物還應(yīng)提供相對平均分子量及其分布或其他適宜的表征參數(shù)，如熔融指數(shù)、門尼粘度等。
2.3.4 理化性質(zhì)：包括顏色、氣味、狀態(tài)、溶解度、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、密度、蒸汽壓、pH值、pKa值、折光率、旋光度等。
2.3.5 用量配比和預(yù)期用途：對原輔料的用量、比例進(jìn)行說明，并對其在材料生產(chǎn)、加工及使用過程中所起到的作用進(jìn)行描述。
2.3.6 化學(xué)品安全說明書（MSDS）：應(yīng)提供原輔料生產(chǎn)廠家提供的或從公開途徑獲得的所使用各種物質(zhì)的化學(xué)品安全說明書。
2.3.7 不同組件間應(yīng)用成分（如硅油）的詳細(xì)配方資料。
提供配方匯總表，示例如下：
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組件一：膠塞
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a 主要原料
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來源
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標(biāo)準(zhǔn)
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用量
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生產(chǎn)商
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b 輔料
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注：來源是指制備材料的來源，如：天然（動(dòng)植物）或人工合成等。
2.4 基本特性
2.4.1 基本信息
根據(jù)具體包裝系統(tǒng)種類，分別提供包裝系統(tǒng)以及各組件的基本特性。
例如：對于氣霧劑、噴霧劑，應(yīng)填寫整體包裝系統(tǒng)的相關(guān)物化性質(zhì)，如外觀、尺寸、形狀、顏色、組成、規(guī)格、用途等，還應(yīng)填寫閥門等組件的相關(guān)物化性質(zhì)。（具體可參考包裝系統(tǒng)的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則）。
2.4.2 保護(hù)性和功能性
申報(bào)資料應(yīng)包含材料、容器的阻隔性能和密閉性能的相關(guān)研究，如提供透光率，氧氣、水分、氮?dú)?、二氧化碳透過率等，密閉性能的驗(yàn)證數(shù)據(jù)等。
包裝系統(tǒng)應(yīng)保證在加工、生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存及使用過程中的保護(hù)性能，包括光線、溫度、濕度以及在受力條件下對材料及容器保護(hù)性能的影響進(jìn)行相關(guān)研究。如無菌制劑用包裝必須提供滅菌工藝適應(yīng)性的驗(yàn)證資料，由于目前常用的滅菌工藝包括環(huán)氧乙烷滅菌、濕熱滅菌、輻射滅菌等，因此需考察滅菌工藝對材料的影響（是否適合滅菌過程），環(huán)氧乙烷滅菌還需考察環(huán)氧乙烷殘留情況。無菌制劑用包裝還需要進(jìn)行滅菌效果的驗(yàn)證，并對包裝材料的微生物學(xué)性質(zhì)進(jìn)行研究，從而確定無菌包裝的儲(chǔ)存期。
對于具有特定功能的包裝，如控制藥物釋放的噴霧劑定量給藥裝置、帶高阻隔性外袋的塑料包裝系統(tǒng)等，需提供針對特定功能進(jìn)行的相關(guān)驗(yàn)證資料，以滿足特定的功能性要求。對于提高用藥依從性，降低錯(cuò)誤用藥的包裝形式，如兒童安全蓋、粉液雙室袋等，還應(yīng)提供操作可行性實(shí)驗(yàn)分析以及一定人群范圍的應(yīng)用數(shù)據(jù)分析。
2.5 境內(nèi)外批準(zhǔn)及使用信息
2.5.1 境外批準(zhǔn)上市的相關(guān)證明性文件
對于進(jìn)口包裝系統(tǒng)，提供境外藥品監(jiān)督管理部門歷次批準(zhǔn)的證明性文件，如批準(zhǔn)時(shí)間、其他證明性文件。
2.5.2 生產(chǎn)、銷售、應(yīng)用情況綜述
填寫本企業(yè)所生產(chǎn)包裝系統(tǒng)在境內(nèi)上市（包括進(jìn)口）的制劑中是否已經(jīng)應(yīng)用，以及所應(yīng)用的劑型、產(chǎn)品。
2.5.3 國家標(biāo)準(zhǔn)以及境內(nèi)外藥典收載情況
提供該包裝系統(tǒng)及各組件被我國國家標(biāo)準(zhǔn)及國內(nèi)外藥典收載的信息。
3 生產(chǎn)信息
3.1 生產(chǎn)工藝的開發(fā)
提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)）。
提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。
詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。
提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：
工藝研究數(shù)據(jù)匯總表
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批號
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試制
日期
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試制地點(diǎn)
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試制目的/樣品用注1
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批量
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收率
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工藝注2
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樣品質(zhì)量
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注1：說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗(yàn)證/穩(wěn)定性研究；
注2：說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與3.2項(xiàng)下工藝一致，如不一致，應(yīng)明確不同點(diǎn)。
3.2 生產(chǎn)工藝和過程控制
提供生產(chǎn)廠區(qū)及潔凈室（區(qū)）平面圖。
（1）工藝流程圖：按工藝步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)、關(guān)鍵步驟和所用溶劑等。
（2）工藝描述：根據(jù)工藝的復(fù)雜情況，按工藝流程來描述工藝操作，以商業(yè)批為代表，列明主要工藝步驟、起始原料、有機(jī)溶媒、生產(chǎn)條件（溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等）和操作程序，包括參數(shù)的篩選過程及確定依據(jù)等，以及原料、產(chǎn)物的主要理化性質(zhì)，并注明生產(chǎn)工藝過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)或者其他中間產(chǎn)物。如產(chǎn)品涉及印刷，需說明印刷工藝及采用的印刷介質(zhì)等相關(guān)信息，不得使用含苯油墨。
（3）說明商業(yè)生產(chǎn)的分批原則、批量范圍和依據(jù)。
（4）設(shè)備：提供主要和特殊的生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。
生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備資料可以按照下述表格形式提交：
包裝系統(tǒng)生產(chǎn)設(shè)備一覽表
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序號
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設(shè)備名稱
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型號
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數(shù)量
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生產(chǎn)廠
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1
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2
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…
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包裝系統(tǒng)檢驗(yàn)設(shè)備一覽表
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序號
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設(shè)備名稱
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型號
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數(shù)量
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生產(chǎn)廠
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1
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2
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…
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3.3 物料控制
按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟，示例如下。
物料控制信息
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物料名稱
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來源注
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質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
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生產(chǎn)商
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使用步驟
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注：如動(dòng)物來源、植物來源、化學(xué)合成等。
提供以上物料的來源、質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)(包括項(xiàng)目、檢測方法和限度）并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。
對于關(guān)鍵的起始物料，尚需提供制備工藝或質(zhì)量控制等研究資料。
3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制
列出所有關(guān)鍵步驟，提供關(guān)鍵過程控制及參數(shù)，提供具體的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論），支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。需說明是連續(xù)生產(chǎn)。
列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。
3.5 工藝驗(yàn)證和評價(jià)
提供工藝驗(yàn)證資料、批生產(chǎn)記錄、驗(yàn)證報(bào)告等資料，應(yīng)包括足夠信息以證明生產(chǎn)工藝適用于預(yù)期用途。
4 包裝系統(tǒng)的質(zhì)量控制
4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
提供包裝系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)YBB現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語和計(jì)量單位。
已有國家標(biāo)準(zhǔn)的申報(bào)產(chǎn)品，該標(biāo)準(zhǔn)即為申報(bào)產(chǎn)品的注冊標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)產(chǎn)品的材料、用途、生產(chǎn)工藝（適用時(shí)）、組合件配合方式（適用時(shí)）應(yīng)與檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)相一致。
尚未頒布國家標(biāo)準(zhǔn)的申報(bào)產(chǎn)品，申報(bào)單位應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的材質(zhì)、用途、性能等特點(diǎn)，設(shè)立相關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法和技術(shù)要求，自行擬定產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。提供標(biāo)準(zhǔn)編制和起草說明，提供項(xiàng)目、方法、指標(biāo)設(shè)立的依據(jù)等內(nèi)容。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需包含包裝系統(tǒng)安全性、保護(hù)性、功能性的相關(guān)檢測指標(biāo)。
根據(jù)包裝系統(tǒng)產(chǎn)品種類及其適用劑型的不同，提供安全性檢測項(xiàng)目的檢測項(xiàng)目、限度及其依據(jù)，如金屬離子、細(xì)菌內(nèi)毒素、細(xì)胞毒性檢查、致敏試驗(yàn)、皮內(nèi)刺激試驗(yàn)、急性全身毒性試驗(yàn)，溶血試驗(yàn)等檢查項(xiàng)目。
根據(jù)包裝系統(tǒng)產(chǎn)品種類及其適用劑型的不同，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需包含材料、容器的阻隔性能和密閉性能等相應(yīng)的保護(hù)性檢測項(xiàng)目：如避光、防潮、隔絕氣體（氧氣、水分、氮?dú)?、二氧化碳透過率等）、密閉、防止微生物污染等保護(hù)性檢測項(xiàng)目?？墒褂盟幍涞确椒ㄟM(jìn)行透光性，防潮性，微生物限度和無菌測試。必要時(shí)，除藥典等標(biāo)準(zhǔn)里列出的這些測試以外，可以增加有關(guān)性能測試（如氣體傳導(dǎo)，溶劑滲漏，容器完整性）。
提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)示意圖（尺寸）。
4.2 分析方法的驗(yàn)證
提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的方法學(xué)驗(yàn)證資料。
4.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)
說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對比研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié)果。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)起草說明應(yīng)當(dāng)包括標(biāo)準(zhǔn)中控制項(xiàng)目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據(jù)。
5 批檢驗(yàn)報(bào)告
提供不少于3個(gè)連續(xù)批次的檢驗(yàn)報(bào)告（自檢報(bào)告和有資質(zhì)檢驗(yàn)單位的檢驗(yàn)報(bào)告），批檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)按照產(chǎn)品申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行產(chǎn)品的全部項(xiàng)目的檢驗(yàn)。
6 穩(wěn)定性研究
提供包裝系統(tǒng)自身的穩(wěn)定性研究資料。描述針對所選用包材進(jìn)行的支持性研究。
6.1 穩(wěn)定性總結(jié)
總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對變化趨勢進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期。
6.2 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。
6.3 說明產(chǎn)品包裝及選擇依據(jù)。
7 安全性研究
對于新材料的包裝容器，需提供產(chǎn)品及所用原材料的安全性（生物學(xué)和毒理學(xué)）評價(jià)資料，境內(nèi)外的使用記錄以及醫(yī)用證明性資料。具體產(chǎn)品安全性資料可參考各產(chǎn)品相應(yīng)技術(shù)要求進(jìn)行。
用于吸入制劑、注射劑或眼科制劑的包裝系統(tǒng)，無明確證據(jù)應(yīng)用于此類包裝的材料和添加劑，需提供相應(yīng)的毒理學(xué)研究報(bào)告。為證明相容性，對有可能與包裝物料發(fā)生相互作用和可能將析出物質(zhì)帶給病人的藥品，應(yīng)提交提取/毒理學(xué)研究和安全評價(jià)資料。應(yīng)提交結(jié)構(gòu)已知可提取物（包括結(jié)構(gòu)已知且毒理學(xué)數(shù)據(jù)明確的可提取物，以及結(jié)構(gòu)已知但毒理學(xué)數(shù)據(jù)不明確的的可提取物）以及未知可遷移物質(zhì)的安全評價(jià)資料。
用于吸入制劑、注射劑或眼科制劑的包裝系統(tǒng)，根據(jù)配方申請人應(yīng)提供提取試驗(yàn)信息、以及潛在的可遷移物信息，供制劑生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行制劑與包裝系統(tǒng)的相容性試驗(yàn)使用。根據(jù)相容性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，說明包裝系統(tǒng)與某些藥物是否相容及可能存在安全隱患。不同產(chǎn)品相容性研究資料可參考各產(chǎn)品相應(yīng)技術(shù)要求進(jìn)行。
注：此次申請的包裝系統(tǒng)如果涉及多個(gè)組件，除包裝系統(tǒng)填報(bào)完整的申報(bào)資料外，每個(gè)配件需分別提供資料2.2—資料7。
第二部分 藥用輔料的資料要求
品種名稱：XXXXX
申請人：XXXXX
制劑應(yīng)用情況：□境內(nèi)外尚未使用
□已在境外使用尚未在境內(nèi)使用
□已在境內(nèi)制劑使用
擬用制劑給藥途徑：□注射 □口服□吸入 □眼用 □局部及舌下 □透皮 □其他
承諾
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本項(xiàng)擬注冊的藥用輔料，已經(jīng)嚴(yán)格按照國家發(fā)布的相關(guān)法律法規(guī)、藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則以及技術(shù)要求，進(jìn)行了充分的研究，研究過程科學(xué)、規(guī)范、完整，研究數(shù)據(jù)真實(shí)。
本申請人對注冊申請信息以及研究資料的真實(shí)性承擔(dān)完全法律責(zé)任，確保申請資料真實(shí)、完整、準(zhǔn)確，確保研究過程規(guī)范、可溯源。
如本申請人違反以上要求，所造成的任何損失，將由本申請人自行承擔(dān)。
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我已經(jīng)清楚了解以上要求，并同意簽署以上承諾
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□是□否
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一、目 錄
1 企業(yè)基本信息
1.1 企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址
1.2 企業(yè)證明性文件
1.3 研究資料保存地址
2 輔料基本信息
2.1 名稱
2.2 結(jié)構(gòu)與組成
2.3 理化性質(zhì)及基本特性
2.4 境內(nèi)外批準(zhǔn)信息及用途
2.5 國內(nèi)外藥典收載情況
3 生產(chǎn)信息
3.1 生產(chǎn)工藝和過程控制
3.2 物料控制
3.3 關(guān)鍵步驟和中間體的控制
3.4 工藝驗(yàn)證和評價(jià)
3.5 生產(chǎn)工藝的開發(fā)
4 特性鑒定
4.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究
4.2 雜質(zhì)研究
4.3 特能特性
5 質(zhì)量控制
5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
5.2 分析方法的驗(yàn)證
5.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)
6 批檢驗(yàn)報(bào)告
7 穩(wěn)定性研究
7.1 穩(wěn)定性總結(jié)
7.2 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
7.3 包裝及選擇依據(jù)
8 藥理毒理研究
二、申報(bào)資料正文及撰寫要求
1 企業(yè)基本信息
1.1 企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址
提供企業(yè)的名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址。
注冊地址、生產(chǎn)地址應(yīng)精確至生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線和經(jīng)緯度。
1.2 企業(yè)證明性文件
境內(nèi)藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)需提交以下證明文件：
（1）企業(yè)營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。如企業(yè)同時(shí)持有其他類型許可證，也應(yīng)同時(shí)提供其復(fù)印件，如《藥品生產(chǎn)許可證》《食品添加劑生產(chǎn)許可證》及相關(guān)認(rèn)證文件等。
（2）對于申請藥用空心膠囊、膠囊用明膠和藥用明膠的國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)，需另提供：①申請藥用空心膠囊的，應(yīng)提供明膠的合法來源證明文件，包括藥用明膠的批準(zhǔn)證明文件、標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件；②申請膠囊用明膠、藥用明膠的，應(yīng)提供明膠制備原料的來源、種類、標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)資料和證明。
境外藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)授權(quán)中國代表機(jī)構(gòu)提交以下證明文件（參照進(jìn)口藥品注冊有關(guān)規(guī)定）：
（1）生產(chǎn)者合法生產(chǎn)資格證明文件、公證文件及其中文譯文。
（2）產(chǎn)品生產(chǎn)廠商委托中國境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)注冊的授權(quán)文書、公證文件及其中文譯文。中國境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照或者產(chǎn)品生產(chǎn)廠商常駐中國境內(nèi)辦事機(jī)構(gòu)的《外國企業(yè)常駐中國代表機(jī)構(gòu)登記證》。
（3）產(chǎn)品在國外的生產(chǎn)、銷售、應(yīng)用情況綜述及在中國注冊需特別說明的理由。
（4）申報(bào)藥用空心膠囊、膠囊用明膠、藥用明膠等牛源性藥用輔料進(jìn)口的，須提供制備膠囊的主要原材料——明膠的制備原料的來源、種類等相關(guān)資料和證明，并提供制備原料來源于沒有發(fā)生瘋牛病疫情國家的政府證明文件。
1.3 研究資料保存地址
提供藥用輔料研究資料的保存地址，應(yīng)精確至門牌號。如研究資料有多個(gè)保存地址的，都應(yīng)提交。
2 輔料基本信息
2.1 名稱
提供輔料的中文通用名（如適用，以中國藥典名為準(zhǔn)）、英文通用名、漢語拼音、化學(xué)名、化學(xué)文摘（CAS）號。如有UNII號及其他名稱（包括國內(nèi)外藥典收載的名稱）建議一并提供。
混合輔料應(yīng)明確所使用的單一輔料并進(jìn)行定性和定量的描述，可提交典型配方用于說明，實(shí)際應(yīng)用的具體配方應(yīng)根據(jù)使用情況作為附件包括在申請資料中或在藥品注冊時(shí)進(jìn)行提供。
2.2 結(jié)構(gòu)與組成
提供輔料的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，大分子輔料的需填寫分子量范圍。膠囊等系列輔料需填寫主要成分；有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明。
混合輔料應(yīng)提交每一組份的結(jié)構(gòu)信息。
2.3 理化性質(zhì)及基本特性
提供輔料的物理和化學(xué)性質(zhì)，具體信息如：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）、熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、比旋度、溶解性、溶液pH、粒度以及功能相關(guān)性指標(biāo)等。
混合輔料應(yīng)提交產(chǎn)品性狀等基本特性信息。
2.4 國內(nèi)外批準(zhǔn)信息及用途
2.4.1 其他國家的相關(guān)證明文件
提供申請注冊產(chǎn)品在國外作為藥用輔料獲得過的批準(zhǔn)證明文件（如適用）。
2.4.2 用途信息
提供申請注冊產(chǎn)品的給藥途徑信息以及最大每日參考劑量及參考依據(jù)。使用該輔料的藥品已在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的，應(yīng)提供該藥品的劑型、給藥途徑等；尚未有使用該輔料的藥品獲準(zhǔn)上市的，應(yīng)提供該藥用輔料的預(yù)期給藥途徑以及正在使用該輔料進(jìn)行注冊的藥品信息。如有生產(chǎn)商已知的不希望的給藥途徑，也應(yīng)予以明確。
2.5 國內(nèi)外藥典收載情況
提供該藥用輔料被國內(nèi)外藥典及我國國家標(biāo)準(zhǔn)收載的信息。
3 生產(chǎn)信息
3.1 生產(chǎn)工藝和過程控制
（1）工藝流程圖：按工藝步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑等。如為化學(xué)合成的藥用輔料，還應(yīng)提供反應(yīng)條件（如溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等）及其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。
（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以商業(yè)批為代表，列明主要工藝步驟、各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。
提供所用化學(xué)原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，動(dòng)、植、礦物原料的來源、學(xué)名。
對于直接或者間接來源于人或動(dòng)物的組織、器官等材料的輔料，該輔料的生產(chǎn)工藝中須有明確的病毒滅活與清除的工藝步驟，并須對其進(jìn)行驗(yàn)證。
（3）說明商業(yè)生產(chǎn)的分批原則、批量范圍和依據(jù)。
（4）設(shè)備：提供主要和特殊的生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。
生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備資料可以按照下述表格形式提交：
生產(chǎn)設(shè)備一覽表
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序號
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設(shè)備名稱
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型號
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數(shù)量
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生產(chǎn)廠
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1
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2
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…
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檢驗(yàn)設(shè)備一覽表
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序號
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設(shè)備名稱
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型號
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數(shù)量
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生產(chǎn)廠
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1
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2
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…
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3.2 物料控制
按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟，示例如下。
物料控制信息
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物料名稱
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來源注
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質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
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生產(chǎn)商
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使用步驟
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注：如動(dòng)物來源、植物來源、化學(xué)合成等。
提供以上物料的來源、質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測方法和限度）并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。
對于關(guān)鍵的起始物料，尚需提供制備工藝或質(zhì)量控制等研究資料。
3.3 關(guān)鍵步驟和中間體的控制
列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟），提供關(guān)鍵過程控制及參數(shù)，提供具體的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論），支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。
列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。
3.4 工藝驗(yàn)證和評價(jià)
提供工藝驗(yàn)證方案、批生產(chǎn)記錄、驗(yàn)證報(bào)告等資料。
3.5 生產(chǎn)工藝的開發(fā)
提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)）。
提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。
詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。
提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：
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批號
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試制
日期
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試制地點(diǎn)
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試制目的/樣品用途注1
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批量
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收率
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工藝注2
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樣品質(zhì)量
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含量
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雜質(zhì)
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性狀等
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注1：說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗(yàn)證/穩(wěn)定性研究。
注2：說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與3.2項(xiàng)下工藝一致，如不一致，應(yīng)明確不同點(diǎn)。
4 特性鑒定
4.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究
（1）結(jié)構(gòu)確證研究
提供藥用輔料的結(jié)構(gòu)確證研究資料。
結(jié)合制備工藝路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細(xì)說明。
提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度、批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析。
為了確保生物制品來源的藥用輔料質(zhì)量的一致性，需要建立標(biāo)準(zhǔn)品/對照品或?qū)⑤o料與其天然類似物進(jìn)行比較。對于生物制品具體見ICH關(guān)于生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的指南。
對來源于化學(xué)合成體或來源于動(dòng)/植物的預(yù)混輔料，需要用不同的方法描述其特性，并進(jìn)行定量和定性的描述，包括所有特殊信息。
（2）理化性質(zhì)
提供詳細(xì)的理化性質(zhì)研究資料，包括：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）、熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、比旋度、溶解性、吸濕性、溶液PH,、分配系數(shù)、解離常數(shù)、將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物）、粒度、來源等。
4.2 雜質(zhì)研究
應(yīng)根據(jù)藥用輔料的分子特性、來源、制備工藝等進(jìn)行雜質(zhì)研究。
對于小分子輔料，以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（包括有機(jī)雜質(zhì)，無機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑等），分析雜質(zhì)的來源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。示例如下：
雜質(zhì)情況分析
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雜質(zhì)名稱
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雜質(zhì)結(jié)構(gòu)
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雜質(zhì)來源
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雜質(zhì)控制限度
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是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
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已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料。降解產(chǎn)物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強(qiáng)力降解試驗(yàn)來加以說明。對于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。
對于大分子輔料，應(yīng)重點(diǎn)研究殘留單體、催化劑以及生產(chǎn)工藝帶來的雜質(zhì)。
4.3 功能特性
結(jié)合輔料在制劑中的用途及給藥途徑，說明該藥用輔料的主要功能特性并提供相應(yīng)的研究資料。
5 質(zhì)量控制
5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
提供藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語和計(jì)量單位。
5.2 分析方法的驗(yàn)證
提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的方法學(xué)驗(yàn)證資料。
5.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)
說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對比研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié)果。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明應(yīng)當(dāng)包括標(biāo)準(zhǔn)中控制項(xiàng)目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據(jù)。
6 批檢驗(yàn)報(bào)告
提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。如果有委托外單位檢驗(yàn)的項(xiàng)目需說明。
7 穩(wěn)定性研究
穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。包括采用直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器共同進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)。描述針對所選用包材進(jìn)行的相容性和支持性研究。
7.1 穩(wěn)定性總結(jié)
總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對變化趨勢進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期。
7.2 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。
7.3 說明輔料的包裝及選擇依據(jù)
8 藥理毒理研究
一般需提供的藥理毒理研究資料或文獻(xiàn)資料包括：
（1）藥理毒理研究資料綜述。
（2）對擬應(yīng)用藥物的藥效學(xué)影響試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。
（3）一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。
（4）急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。
（5）長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。
（6）過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。
（7）致突變試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。
（8）生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。
（9）致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。
（10）非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。
具體研究內(nèi)容和方法參照相關(guān)的藥物研究指導(dǎo)原則。
信息來源：蒲公英
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