中藥注射液歷史及爭(zhēng)議
日期：2015/12/20
中藥注射液為中國獨(dú)創(chuàng)，是我國制藥人繼承與創(chuàng)新、傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)與現(xiàn)代制藥技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物。至1941年百團(tuán)大戰(zhàn)后誕生的第一個(gè)中藥注射液品種—柴胡注射液，到現(xiàn)在國內(nèi)300多家藥企擁有134個(gè)中藥注射劑品種，1300多個(gè)不同規(guī)格的生產(chǎn)批件，與國外新藥開發(fā)速度相比，應(yīng)該說發(fā)展迅猛。
中藥注射劑的發(fā)展歷程也非一帆風(fēng)順，甚至可以說爭(zhēng)議不斷。在1985年版和1990年版《中國藥典》中，中藥注射液甚至被徹底刪除（此外，從1963年到2010年歷版《中國藥典》中均有收載）。
對(duì)中藥注射液爭(zhēng)議的最大焦點(diǎn)并不是中藥注射液的有效性，而是它的安全性。如果中藥注射劑的安全性能夠切實(shí)得到保證，質(zhì)量能夠穩(wěn)定，其生命力不容懷疑。從用藥安全角度講，中藥注射液最需要，最有必要控制的，是無菌和不溶性微粒。
我國在20世紀(jì)90年代前研發(fā)的無菌藥品，均缺乏“無菌標(biāo)準(zhǔn)SAL≤10-6”的要求，亦無滅菌條件F0值的限制。中藥注射液一般采用流通蒸汽滅菌100℃、30~60min（有些不耐熱品種甚至采用15min），這并不能保證殺滅所有細(xì)菌芽孢。
而英國藥典（1973年）、美國藥典（1980增補(bǔ)版）均記載了對(duì)滅菌制劑的無菌保證的量化標(biāo)準(zhǔn)：Fo不小于8min，即經(jīng)滅菌后，產(chǎn)品中污染菌存活的概率不大于百萬分之一。我國藥典遲至2000版才提出這一要求（相差27年）。
有關(guān)資料顯示，統(tǒng)計(jì)我國282種中藥注射液作為量化滅菌條件的Fo值，共計(jì)9種滅菌條件，滅菌條件符合Fo值≥8藥典標(biāo)準(zhǔn)的，僅占1.42%，其余98.58%不符合。因此，現(xiàn)在大多數(shù)中藥注射液基本采用的是濾過除菌和無菌生產(chǎn)工藝（以下稱非最終滅菌中藥注射液），以保證最終產(chǎn)品“無菌”。
目前，非最終滅菌中藥注射液仍保留了流通蒸汽100℃滅菌這一步。從正面講，這樣可以提升無菌保證水平，但同時(shí)也增大了熱敏性有效成份破壞、水中不穩(wěn)定和不溶性微粒析出的“負(fù)面”可能性。
對(duì)熱敏性有效成份的破壞，就會(huì)降低療效。而不溶性微粒的增加，可更是會(huì)給患者帶來多方面的危害，如肉芽腫，肺炎和水腫，熱原樣反應(yīng)，局部組織血栓和壞死等近期或遠(yuǎn)期的癮患。國內(nèi)對(duì)中藥注射液不溶性微粒引發(fā)不良反應(yīng)的報(bào)道相當(dāng)?shù)某Ｒ?。因此，加?qiáng)對(duì)流通蒸汽100℃滅菌后的熱敏性有效成份檢測(cè)，嚴(yán)格控制不溶性微粒限量是必須和必要的。
目前，各中藥注射液生產(chǎn)企業(yè)的普遍做法是，對(duì)除菌過濾灌裝后的前、中、后階段產(chǎn)品進(jìn)行標(biāo)記，然后放置在滅菌柜最冷點(diǎn)，經(jīng)100℃、30min熱處理后取樣檢測(cè)，同時(shí)，在國家藥監(jiān)部門對(duì)非最終滅菌中藥注射液的新版GMP認(rèn)證檢查中，也只是要求到了這一步。
在國外的技術(shù)指導(dǎo)指南文件中出現(xiàn)過滅菌柜不僅要考察冷點(diǎn)，也建議考察熱點(diǎn)。因?yàn)楫吘褂行?duì)熱敏感的產(chǎn)品（中藥注射液因成份復(fù)雜，冷熱變化極易導(dǎo)致澄明度不合格，理應(yīng)屬于熱敏感藥品）滅菌的最熱點(diǎn)會(huì)影響其質(zhì)量。只有在滅菌柜最冷點(diǎn)以及最熱點(diǎn)均達(dá)到設(shè)計(jì)要求，極限點(diǎn)的數(shù)據(jù)能表明滅菌是在設(shè)計(jì)程序可控范圍之內(nèi)，才能為產(chǎn)品滅菌質(zhì)量保證加上一把“安全鎖”。
在國內(nèi)的滅菌工藝的技術(shù)要求中，同樣提出了在選擇滅菌工藝條件時(shí)，應(yīng)采用指紋圖譜、含量測(cè)定、可見異物等指標(biāo)，全面考察滅菌工藝對(duì)注射劑質(zhì)量（負(fù)面）的影響。
因此，筆者認(rèn)為：如果對(duì)非最終滅菌中藥注射液采用了無菌生產(chǎn)工藝，其實(shí)，就應(yīng)該取消最后一步100℃流通蒸汽滅菌，若是生產(chǎn)過程的無菌控制仍不能達(dá)到無菌，必須保留這一步，那就不能稱之為真正意義上的“無菌生產(chǎn)工藝”。
如果保留非最終滅菌中藥注射液生產(chǎn)工藝中流通蒸汽100℃滅菌這一步，將其視為提高無菌保證的輔助手段，那其成品取樣一定要包括最熱點(diǎn)取樣，有必要對(duì)經(jīng)流通蒸汽100℃滅菌成品中的熱敏性有效成份、水中不穩(wěn)定和不溶性微粒進(jìn)行檢測(cè)和監(jiān)控。只有這樣，對(duì)該步的質(zhì)量控制才有針對(duì)性意義。
即非最終滅菌中藥注射液成品取樣，既要對(duì)“最冷點(diǎn)”進(jìn)行取樣檢驗(yàn)，以證明產(chǎn)品無菌；又應(yīng)對(duì)“最熱點(diǎn)”進(jìn)行取樣檢驗(yàn)，以證明（即使在溫度最高處）產(chǎn)品熱敏性有效成份的含量，以及不溶性微粒限度也符合要求。
另外，半年中筆者查閱了大量文獻(xiàn)中，多篇論文談及以下問題：
“絕大多數(shù)中藥注射液與輸液配伍后不溶性微粒均有所增加，以出現(xiàn)25μm不溶性微粒超過藥典規(guī)定范圍最為常見”。
“中藥射液與輸液配伍連用時(shí)，隨著中藥注射劑用量的增加，不溶性微粒必然增加，患者出現(xiàn)熱原樣輸液反應(yīng)也相應(yīng)增多。因此，宜采用帶有終端濾器的一次性輸液器”。
在非最終滅菌中藥注射液生產(chǎn)過程中對(duì)流通蒸汽100℃滅菌后進(jìn)行最熱點(diǎn)取樣，對(duì)不溶性微粒限度（包括熱敏性有效成份含量）進(jìn)行檢測(cè)，有其實(shí)際的意義，上級(jí)主管部門有必要對(duì)此作出明確的要求。而且不僅是在生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行控制，在醫(yī)院臨床使用環(huán)節(jié)也有必要進(jìn)行不溶性微粒的控制（如選用帶有終端濾器的一次性輸液器等）。
信息來源：醫(yī)藥精英俱樂部
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