【深度盤點(diǎn)】截止目前，CFDA批準(zhǔn)上市的國產(chǎn)單抗，僅10種
日期：2015/10/20
1986年，世界上首個單克隆抗體藥物——用于治療器官移植出現(xiàn)的排斥反應(yīng)的抗cd3單抗OKT3獲得美國FDA的上市批準(zhǔn)，由此拉開了單抗藥物發(fā)展的序幕。如今，單抗已成為現(xiàn)代生物制藥的重要組成部分，更是制藥企業(yè)爭相布局的“金礦產(chǎn)業(yè)”。
經(jīng)過不到三十年的快速發(fā)展，單抗藥物在腫瘤、自身免疫病、心血管疾病等領(lǐng)域取得了很好的成績。隨著獲批抗體藥物數(shù)量的增加，抗體市場規(guī)模也在不斷擴(kuò)大。1997年全球單抗藥物銷售額僅達(dá)3.7億美元，而2007年銷售額增長到了220億美元，2013年這個數(shù)字已達(dá)到620億。
據(jù)了解，目前全國有100多家企業(yè)在做單抗，除了中信國健、賽金生物、百泰生物、海正藥業(yè)等一些老牌企業(yè)外，近幾年還涌現(xiàn)出了很多新興企業(yè)，包括麗珠單抗、信達(dá)生物、百濟(jì)神州、嘉和生物以及布局生物藥領(lǐng)域的恒瑞醫(yī)藥等。
以下是部分相關(guān)公司近期大事記一覽：
恒瑞醫(yī)藥
9月3日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱，公司與美國Incyte公司在美國達(dá)成協(xié)議，將具有自主知識產(chǎn)權(quán)的用于腫瘤免疫治療的PD-1單克隆抗體（代號“SHR1210”）項(xiàng)目有償許可給美國Incyte公司。Incyte公司將獲得除中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)以外的全球獨(dú)家臨床開發(fā)和市場銷售的權(quán)利。
根據(jù)協(xié)議，Incyte公司將向恒瑞支付首付款2500萬美元，另外還包括不超過9000萬美元的上市里程碑付款、1.5億美元的臨床優(yōu)效里程碑付款以及不超過5.3億美元的銷售業(yè)績里程碑付款。此外，SHR1210在國外上市后，恒瑞按照約定比例從其年銷售額中提成。
信達(dá)生物
10月12日，被業(yè)內(nèi)的人比喻成“含著金湯匙”出生的信達(dá)生物再創(chuàng)記錄。公司與禮來達(dá)成三個腫瘤免疫治療雙特異性抗體藥物的全球開發(fā)合作協(xié)議，里程碑付款總金額超過10億美元，成為迄今為止中國新藥國際合作項(xiàng)目的所涉金額最大的一樁。
此前，信達(dá)與禮來曾經(jīng)達(dá)成新藥合作開發(fā)的戰(zhàn)略合作協(xié)議，由禮來提供一個品種，信達(dá)提供兩個品種，共同開發(fā)。首付5600萬美元，其中一個項(xiàng)目的里程碑付款就達(dá)4億美元。
而此番新合作協(xié)議，主角是三個新型雙特異性腫瘤免疫治療抗體，其中信達(dá)生物將合作主導(dǎo)中國市場的開發(fā)、生產(chǎn)和銷售，禮來將合作主導(dǎo)國外市場的開發(fā)、生產(chǎn)和銷售。據(jù)悉，三個抗體均使用來自于信達(dá)生物自主研發(fā)的PD-1單抗，是目前最有前景的新型雙特異性腫瘤免疫治療抗體。
嘉和生物
10月14日，沃生生物發(fā)布公告稱，其控股子公司嘉和生物研發(fā)的單抗產(chǎn)品“注射用重組抗HER-2人源化單克隆抗體（曲妥珠單抗類似藥）”和“注射用重組抗TNF-alpha人鼠嵌合單克隆抗體（英夫利昔單抗類似藥）”均已獲得CFDA頒發(fā)的臨床批件，現(xiàn)正在開展臨床研究工作。
為加快上述兩個單抗產(chǎn)品的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，嘉和生物設(shè)立了全資子公司玉溪嘉和生物技術(shù)有限公司（下稱“玉溪嘉和”），由玉溪嘉和作為實(shí)施主體投資建設(shè)“治療性單克隆抗體藥物產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目”。項(xiàng)目建設(shè)工期計劃為2年，總投資為25114.94萬元；計劃建成年產(chǎn)36萬支曲妥珠單抗類似藥和40萬支英夫利昔單抗類似藥的生產(chǎn)線，合計實(shí)現(xiàn)年產(chǎn)76萬支單克隆抗體藥物的生產(chǎn)規(guī)模。
百濟(jì)神州
6月5日，百濟(jì)神州（BeiGene）宣布其針對晚期腫瘤治療的BGB-A317臨床一期試驗(yàn)已經(jīng)入組了第一位患者。BGB-A317是一個高選擇性的強(qiáng)效的全人源的抗PD-1的單克隆抗體候選藥物。
10月16日，百濟(jì)神州向美國證交會（SEC）提交了籌集高達(dá)1億美元的首次公開募股(IPO)申請，計劃以BGNE作為股票代碼登陸納斯達(dá)克市場。公開資料顯示，百濟(jì)神州先后在于去年11月和今年5月完成兩輪融資，價格分別為4.5億人民幣和6億人民幣；如果此次IPO成功，將極大推進(jìn)百濟(jì)神州臨床試驗(yàn)的進(jìn)程。
CFDA批準(zhǔn)上市的10種國內(nèi)單抗
目前，我國抗體藥物開發(fā)市場正處于高速發(fā)展的時期；在過去的3-5年內(nèi)，國內(nèi)陸續(xù)有創(chuàng)新的抗體藥物上市或者進(jìn)入后期臨床階段，這些突破性的成果一步步推動著我國抗體產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。然而，國內(nèi)單抗的市場規(guī)模還較小，具有成熟的抗體工業(yè)體系和規(guī)模化生產(chǎn)能力的企業(yè)為數(shù)不多。
由于國內(nèi)單抗等生物藥物的全面研發(fā)起步較晚，截至目前年底，CFDA批準(zhǔn)上市的國產(chǎn)單克隆抗體藥物數(shù)量僅有10種，占國內(nèi)上市單抗藥物總數(shù)不到一半，銷售額僅占全部生物技術(shù)藥物的1.7%，遠(yuǎn)低于全球34%的水平，市場占有率不高。下表是已獲CFDA批準(zhǔn)的國產(chǎn)單克隆抗體：
數(shù)據(jù)來源：沃森生物公司研究報告（2015-10-15）
國內(nèi)的10個產(chǎn)品中，4個是鼠源型，1個嵌合型和2個人源化單抗，另有4個Fc融合蛋白類藥物，而國外市場上人源和全人源化單抗藥品約占90%。而目前真正實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的抗體藥物只有上海中信國健藥業(yè)有限公司的益賽普、健尼哌以及百泰生物藥液有限公司的泰欣生。
目前，外資單抗藥品目前仍是國內(nèi)市場的主導(dǎo)產(chǎn)品，但因其價格昂貴，國內(nèi)大多數(shù)患者消費(fèi)不起單抗等生物藥物的治療。近幾年，越來越多的國內(nèi)企業(yè)通過自主研發(fā)或者合作開發(fā)的方式發(fā)展單克隆抗體產(chǎn)品；其中，以上提到的一些企業(yè)也取得了非常突出的成果。這些消息對國內(nèi)的患者來說都是巨大的福音。
1. 注射用抗人T細(xì)胞CD3鼠單抗
生產(chǎn)廠家：武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司
國藥準(zhǔn)字S19990012、獲批時間2010-09-30
適應(yīng)癥：腎臟移植、器官移植病人之急性排斥反應(yīng)的治療和預(yù)防。
藥理作用：鼠源性抗人T淋巴細(xì)胞CD3抗原單克隆抗體，具有免疫抑制作用，可逆轉(zhuǎn)對移植器官的排斥反應(yīng)，其作用機(jī)理可能是阻斷急性同種異體排斥反應(yīng)中起主要作用的T細(xì)胞功能。體外試驗(yàn)結(jié)果表明，該藥可作用于存在人類T細(xì)胞膜上并與其抗原識別結(jié)構(gòu)相結(jié)合的CD3分子，從而影響該分子傳遞活化信號的功能，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放，并因此阻斷效應(yīng)細(xì)胞的增殖和功能；體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明，該藥可與大部分外周血液和組織中的T細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，但尚未發(fā)現(xiàn)該藥可與其他血液成分或人體其他組織發(fā)生反應(yīng)。
2. 抗人白介素-8鼠單抗乳膏（恩博克）
生產(chǎn)廠家：大連亞維藥業(yè)有限公司、東莞宏逸士生物技術(shù)藥業(yè)有限公司
2003-04-17，CFDA批準(zhǔn)了東莞宏逸士生物技術(shù)藥業(yè)有限公司抗人白細(xì)胞介素-8單克隆抗體乳膏（國藥試字S20010004）
2010-08-30，CFDA批準(zhǔn)了大連亞維藥業(yè)有限公司抗人白介素-8鼠單抗乳膏（國藥準(zhǔn)字S20030093）
適應(yīng)癥：用于尋常型銀屑病、亞急性濕疹的治療
藥理作用：白細(xì)胞介素-8對中性粒細(xì)胞具有趨化作用。據(jù)文獻(xiàn)報道，銀屑病病灶皮膚中的白細(xì)胞介素-8濃度高于正常水平，推測其可能是銀屑病病灶早期形成的因素之一。動物試驗(yàn)結(jié)果提示，該藥的作用機(jī)理可能是通過中和局部組織中的白細(xì)胞介素-8，降低中性粒細(xì)胞的聚集，從而減輕皮膚炎癥的反應(yīng)。單克隆抗體能有效地中和銀屑病皮損組織中過量的白細(xì)胞介素-8，從而阻止嗜中性粒細(xì)胞對皮膚的浸潤，抑制表皮角質(zhì)化細(xì)胞的異常增生，消除炎癥，達(dá)到治療銀屑病的目的。
3.注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）
生產(chǎn)廠家：上海中信國健藥業(yè)股份有限公司
國藥準(zhǔn)字S20050058（12.5mg/瓶）、國藥準(zhǔn)字S20050059（25mg/瓶），獲批時間為2015-01-27
適應(yīng)癥：1.中度及重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；2. 18歲及18歲以上成人中度至重度斑塊狀銀屑?。?.活動性強(qiáng)直性脊柱炎。
藥理作用：已知腫瘤壞死因子(TNF-a)是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎等病理過程中的一個主要炎性介質(zhì)，其參與調(diào)控的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)的病理改變。該藥的作用機(jī)制為競爭性地與血中TNF-a結(jié)合，阻斷它和細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，降低其活性。
4.碘[131I]腫瘤細(xì)胞核人鼠嵌合單克隆抗體注射液（唯美生）
生產(chǎn)廠家：上海美恩生物技術(shù)有限公司
國藥準(zhǔn)字S20060061，獲批時間為2006-08-31
適應(yīng)癥：適用于放化療不能控制或復(fù)發(fā)的晚期肺癌的放射免疫治療
藥理作用：該藥是一種用于實(shí)體瘤放射免疫治療的131I標(biāo)記的人鼠嵌合型單抗，該單抗靶向作用于腫瘤壞死區(qū)中變性、壞死細(xì)胞的細(xì)胞核，將其荷載的放射性131I輸送到實(shí)體瘤壞死部位，通過其局部放射性而對實(shí)體瘤組織細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。
5. 碘[131I]美妥昔單抗注射液（利卡?。?/span>
生產(chǎn)廠家：成都華神生物技術(shù)有限公司
國藥準(zhǔn)字S20060064，獲批時間為2011-05-18
適應(yīng)癥：不能手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)的原發(fā)性肝癌，以及不適宜作動脈導(dǎo)管化學(xué)栓塞（TACE）或經(jīng)TACE治療后無效、復(fù)發(fā)的晚期肝癌患者。
藥理作用：該藥是一種用于導(dǎo)向放射治療肝癌的碘[131I]標(biāo)記的新型單抗。美妥昔單抗—HAb18 F(ab’)2可與分布在肝癌細(xì)胞膜蛋白中的HAb18G抗原結(jié)合，將其荷載的放射性碘[131I]輸送到腫瘤部位，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。
6. 尼妥珠單抗注射液（泰欣生）
生產(chǎn)廠家：百泰生物藥業(yè)有限公司
國藥準(zhǔn)字S20080001，獲批時間為2012-12-25
適應(yīng)癥：適用于與放療聯(lián)合治療表皮生長因子受體 (EGFR) 表達(dá)陽性的III/IV期鼻咽癌。
藥理作用：EGFR是一種跨膜糖蛋白，分子量為170KD，其胞內(nèi)區(qū)具有特殊的酪氨酸激酶活性。體內(nèi)和體外研究顯示，尼妥珠單抗可阻斷EGFR與其配體的結(jié)合，并對EGFR過度表達(dá)的腫瘤具有抗血管生成、抗細(xì)胞增殖和促凋亡作用。
7. 注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白（強(qiáng)克）
生產(chǎn)廠家：上海賽金生物醫(yī)藥有限公司
國藥準(zhǔn)字S20110004，獲批時間為2011-04-11
適應(yīng)癥：適用于中度及重度強(qiáng)直性脊柱炎患者。
藥理作用：重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是一個二聚體的融合蛋白，包含人75KDa腫瘤壞死因子受體（TNFR）（p75）的細(xì)胞膜外配體結(jié)合部分與人IgG1的Fc片段，包含934個氨基酸，表觀分子量約為150K道爾頓（KDa）。
TNF是機(jī)體自然產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，參與正常的炎癥和免疫反應(yīng)。在強(qiáng)直性脊柱炎關(guān)節(jié)病變的炎癥反應(yīng)中，TNF起著重要的作用。TNF存在55KDa蛋白（p55）和75KDa蛋白（p75）兩類受體，它們均以單體的形式存在于細(xì)胞表面。TNF的生物學(xué)活性取決于它與細(xì)胞表面兩類受體分子的結(jié)合。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的作用機(jī)制是競爭性地與TNF結(jié)合，阻止TNF與細(xì)胞表面TNF受體的結(jié)合，抑制TNF的生物學(xué)活性。
8. 重組抗CD25人源化單克隆抗體注射液（健尼哌）
生產(chǎn)廠家：上海中信國健藥業(yè)股份有限公司
國藥準(zhǔn)字S20110001，獲批時間為2011-01-12
適應(yīng)癥：適用于預(yù)防腎移植后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，可與含鈣調(diào)素抑制劑和皮質(zhì)類固醇激素的免疫抑制方案聯(lián)用。
藥理作用：該藥是一種重組人源化抗Tac單克隆抗體，屬于lgG1/k型抗體。作為白細(xì)胞介素-2受體拮抗劑，它與IL-2競爭，高特異性結(jié)合IL-2受體復(fù)合物（在激活的T細(xì)胞表面表達(dá)，而非靜止的T細(xì)胞）的a-亞單位（Tac抗原），從而抑制IL-2生物活性。使用本品可抑制IL-2介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞激活，亦即抑制了移植排斥反應(yīng)過程中細(xì)胞免疫的關(guān)鍵通路。
9. 康柏西普眼用注射液（朗沐）
生產(chǎn)廠家：成都康弘生物科技有限公司
國藥準(zhǔn)字S20130012，獲批時間為2013-11-27
適應(yīng)癥：用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）
藥理作用：該藥是一種VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，通過結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子VEGF，競爭性抑制VEGF與受體結(jié)合并阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生，達(dá)到治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的目的。
10. 注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（安佰諾）
生產(chǎn)廠家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司
國藥準(zhǔn)字S20150005（12.5mg/瓶）、國藥準(zhǔn)字S20150006（25mg/瓶），獲批時間為2015-04-09
適應(yīng)癥：中度-至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、活動性強(qiáng)直性脊柱炎 和18 歲及 18 歲以上成人中度及重度斑塊狀銀屑病
藥理作用：已知腫瘤壞死因子(TNF-a)是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎等病理過程中的一個主要炎性介質(zhì)，其參與調(diào)控的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)的病理改變。該藥是一種通過中和腫瘤壞死因子體內(nèi)生物學(xué)活性而發(fā)揮治療作用的生物制劑。
特別備注：
1. 東莞宏逸士生物技術(shù)藥業(yè)有限公司抗人白細(xì)胞介素-8單克隆抗體乳膏（國藥試字S20010004）、上海美恩生物技術(shù)有限公司碘[131I]腫瘤細(xì)胞核人鼠嵌合單克隆抗體注射液（國藥準(zhǔn)字S20060061），信息來自網(wǎng)絡(luò)，未在CFDA官網(wǎng)查到。
2. 本文表格以及部分信息參考自沃森生物公司研究報告：《沃森生物:玉溪嘉和生物技術(shù)有限公司治療性單抗藥物產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目可行性研究報告》
信息來源：新康界
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