中國藥促會就藥品注冊致CFDA8條修改意見
日期：2015/8/17
食品藥品監(jiān)管總局：
貴局于2015年7月31日發(fā)布《關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告》（2015年第140號）（以下稱“公告”），提出了10項相關(guān)政策并向社會公開征求意見。我會對此高度重視，專門組織相關(guān)專家和會員企業(yè)代表召開會議進(jìn)行研究。大家一致認(rèn)為，這些政策具有較強的針對性，對于解決藥品注冊申請積壓問題將發(fā)揮重要作用。但是，公告中的一些具體規(guī)定還需進(jìn)一步完善。現(xiàn)將我會的研究意見報告如下，供參考：
一、關(guān)于仿制藥“按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批”問題
公告明確提出“仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批”，此舉對提高我國仿制藥質(zhì)量意義重大。但是，公告提出：“對國內(nèi)尚未批準(zhǔn)上市原研藥的，按原標(biāo)準(zhǔn)有條件批準(zhǔn)，企業(yè)在上市后3年內(nèi)需通過與原研藥的一致性評價，未通過的屆時注銷藥品批準(zhǔn)文號”。這一表述值得商榷，當(dāng)前國家正在大力推行仿制藥質(zhì)量一致性評價，企業(yè)申報的仿制藥品種未通過與原研藥質(zhì)量一致性評價的，國家就不能批準(zhǔn)上市；另一方面，如果產(chǎn)品上市三年間原研藥仍未在中國批準(zhǔn)進(jìn)口，已批準(zhǔn)上市的仿制藥如何做一致性評價？因此，我們建議對該政策作如下修改：
1、首先應(yīng)明確參比制劑的遴選原則，尤其是對無法確定原研藥或原研藥已不生產(chǎn)的品種的替代參比制劑的遴選原則，建立中國仿制藥參比制劑目錄；要求已經(jīng)在中國上市的原研藥生產(chǎn)企業(yè)提供有關(guān)產(chǎn)品和用途的專利狀況；原研藥生產(chǎn)企業(yè)不能提供或者總局對其提供的信息不予認(rèn)可的，總局另行確定參比制劑品種；總局在仿制藥參比制劑目錄中將有關(guān)信息予以公布。
2、組織制定具有可操作性的仿制藥分類別、分品種的質(zhì)量一致性評價技術(shù)指南，以更好地指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)開展仿制藥質(zhì)量一致性評價工作。
3、針對中國尚未批準(zhǔn)進(jìn)口的原研藥參比制劑難以獲得的問題，明確企業(yè)獲取參比制劑的合規(guī)途徑。
4、有些原研藥研發(fā)公司為增加仿制難度，往往在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上設(shè)置陷阱，例如提高雜質(zhì)含量標(biāo)準(zhǔn)或增加與產(chǎn)品質(zhì)量控制無關(guān)的其它雜質(zhì)項目等；另外，有些上市多年的原研藥其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)甚至低于國產(chǎn)仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)。建議對此類原研藥的仿制品種制定相應(yīng)規(guī)定，并允許對原研藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修正。
5、我國現(xiàn)行的藥用輔料審批制，是導(dǎo)致國內(nèi)沒有原研藥配方中藥用級輔料的根本原因，甚至一些國外原研藥廠家在中國生產(chǎn)的藥品的藥物體內(nèi)溶出與其在本國生產(chǎn)的藥品也存在差異。因此，應(yīng)當(dāng)盡快改革現(xiàn)行藥用輔料管理制度。
二、關(guān)于嚴(yán)懲數(shù)據(jù)造假行為
針對臨床數(shù)據(jù)造假行為，公告中相關(guān)政策關(guān)于臨床試驗機構(gòu)與合同研究組織（CRO）的懲罰過輕。在當(dāng)前醫(yī)院主導(dǎo)藥品市場以及臨床試驗資源相對缺乏的情況下，企業(yè)很難行使確保臨床試驗數(shù)據(jù)真實性的責(zé)任；企業(yè)的臨床質(zhì)量稽查工作往往受到臨床試驗單位的推辭和拒絕。臨床數(shù)據(jù)造假事實上更多的是不規(guī)范的CRO組織與臨床試驗機構(gòu)或者其個別人員所為。
因此，建議將此條修改為：臨床研究資料弄虛作假的申請人新提出的藥品注冊申請3年內(nèi)不予受理；相關(guān)臨床試驗機構(gòu)的參與責(zé)任人3年內(nèi)不得從事任何藥物臨床試驗，相關(guān)合同研究組織（CRO）3年內(nèi)不得從事任何臨床試驗，取消其企業(yè)法人代表或數(shù)據(jù)造假者10年內(nèi)從事相關(guān)工作的從業(yè)資格。
此外，藥品研制資料“不完整”與“不真實”屬于兩種性質(zhì)，應(yīng)該區(qū)別對待。數(shù)據(jù)造假應(yīng)該嚴(yán)懲，但藥品研制資料“不完整”應(yīng)歸并到公告第三條退回不符合規(guī)定情形予以處理。
三、關(guān)于不符合條件的注冊申請?zhí)幚韱栴}
為更好地完成總局規(guī)定的注冊申請自查工作，建議盡快制定相應(yīng)的可操作性技術(shù)指南，明確對創(chuàng)新藥、改良型新藥和仿制藥各項指標(biāo)的具體要求。對于一些需要根據(jù)研發(fā)進(jìn)展逐步開展的項目，應(yīng)該給予補充資料的機會。
四、關(guān)于控制改變劑型、改變酸根、堿基等問題
對已上市活性成分藥物進(jìn)行二次創(chuàng)新，是當(dāng)前國內(nèi)外藥物研發(fā)的主戰(zhàn)場，滿足不同臨床需求不僅可以從創(chuàng)新性和科學(xué)性角度入手，還應(yīng)當(dāng)考慮改善用藥經(jīng)濟性和便利性。
我們認(rèn)為：凡對已上市活性成分藥物進(jìn)行改良的新藥申請，受理和審批的唯一依據(jù)就是其與現(xiàn)有治療藥物相比是否具有更優(yōu)的臨床應(yīng)用價值，而不是是否應(yīng)用了新的技術(shù)。沒有臨床意義的簡單改變劑型和改變給藥途徑應(yīng)予嚴(yán)格限制，而改變酸根、堿基等未改變活性成分主體結(jié)構(gòu)的新藥申請應(yīng)區(qū)別對待。對于國內(nèi)臨床急需的藥物，應(yīng)鼓勵國內(nèi)企業(yè)研究挑戰(zhàn)原研藥的外圍專利如衍生、制造等專利，通過開發(fā)出具有與原研藥安全性、有效性相同或者更優(yōu)的新鹽、新晶型和新制劑，打破原研藥的市場壟斷，提早讓中國患者用上物美價廉的藥品。
因此，建議將本條修改為：嚴(yán)格控制不具有臨床價值的簡單改變劑型、改變酸根、堿基以及改變給藥途徑的注冊申請的審評和審批。
五、關(guān)于臨床試驗和生物等效性試驗問題
公告第五條提出，將生物等效性試驗由審批制改為備案制。申請人提交備案資料，總局受理后30日內(nèi)未提出異議的，申請人可自行開展生物等效性試驗。這樣規(guī)定是正確的，有利于提高工作效率。但是，由于目前藥品注冊申請人必須持有臨床試驗批件，臨床試驗研究機構(gòu)才能開展臨床研究，若簡單改為備案制，臨床研究機構(gòu)無法判斷該項申請是否已經(jīng)獲得藥品監(jiān)管部門的備案，進(jìn)而可能無法開展相關(guān)的試驗工作。
因此，應(yīng)當(dāng)建立一項生物等效性試驗備案制配套制度，明確備案的法律效力。在總局網(wǎng)站上增添一項生物等效性試驗備案查詢服務(wù)，凡生物等效性試驗申請受理30天后總局未提出異議的，申請狀態(tài)欄均標(biāo)示為“未提出異議”，讓申報人和臨床試驗機構(gòu)通過查詢該申請的狀態(tài)及時開展相關(guān)的生物等效性試驗。
六、關(guān)于加快臨床急需藥品的審批及專利問題
1、建議將“加快臨床急需藥品的審批”和“專利相關(guān)問題”分為兩個單獨的條款予以闡述。
2、建議實行單獨排隊、加快審評審批的國際同步申請注冊的國家、地區(qū)，除了歐盟、美國之外，增加日本。理由如下：
（1）日本與美國、歐盟同為“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）”的三大創(chuàng)始機構(gòu)之一。目前ICH中以美國、歐盟和日本為首的17個國家的制藥工業(yè)產(chǎn)值占全球的80%，研發(fā)費用占全球接近90%。
（2）日本藥品審評標(biāo)準(zhǔn)和審評模式符合國際慣例和國際準(zhǔn)則，部分要求甚至比美國、歐盟更加嚴(yán)格。
（3）日本對創(chuàng)新藥的審批速度已經(jīng)超越美國、歐盟。日本批準(zhǔn)了一些全球唯一獲準(zhǔn)上市的新藥。由于日本同屬亞洲種屬，疾病譜與中國相似，有些新藥更加適合中國患者。
3、第七條提出：臨床急需、短缺藥品清單，由總局會同有關(guān)部門研究提出意見報國務(wù)院批準(zhǔn)后納入加快審批范圍。對此，我們提出兩點意見：
一是，總局作為國務(wù)院藥品監(jiān)督主管部門，制定需要加快審批藥物清單這種具體工作應(yīng)屬總局的職責(zé)范圍，報送國務(wù)院批準(zhǔn)既無必要也不現(xiàn)實。
二是，清單遴選工作至關(guān)重要，控制此項工作的道德風(fēng)險的關(guān)鍵是切實實施公開、透明的工作程序和制定科學(xué)公正的規(guī)則。具體包括：（1）制定清單遴選工作程序，明確進(jìn)入清單候選藥物的標(biāo)準(zhǔn)和清單遴選規(guī)則；（2）成立一個由相關(guān)部門以及臨床醫(yī)生、行業(yè)協(xié)會、患者團(tuán)體代表等組成的專家委員會，廣泛聽取各方意見并提出遴選建議；（3）制定專家委員會遴選規(guī)則，建立有利害關(guān)系的專家回避機制。專家委員會名單、討論內(nèi)容和專家意見應(yīng)當(dāng)予以公布，通過公開透明達(dá)到公平、公正。
七、關(guān)于專利藥品的仿制藥品申報受理時間
公告第七條提出：對受我國專利法保護(hù)并在專利期內(nèi)的藥品，總局在該藥品專利期屆滿前6年開始受理臨床試驗申請，前2年內(nèi)開始受理生產(chǎn)申請。不符合此規(guī)定的，不受理其注冊申請；已經(jīng)受理的，退回企業(yè)屆時重新申報。
此規(guī)定的目的是為了緩解申報積壓壓力，可以理解，但必須認(rèn)識到其存在法律、政策沖突。首先，世界各國包括中國的專利法都確認(rèn)只要不進(jìn)行生產(chǎn)銷售，利用已有專利進(jìn)行研發(fā)不侵犯原有專利權(quán)；因此，企業(yè)在專利期內(nèi)研發(fā)并申報藥品并不違法，目前規(guī)定只能在專利權(quán)屆滿前6年方開始受理缺少法律根據(jù)。其次，由于專利權(quán)來自于法律授權(quán)，因此是可以撤銷、變更、轉(zhuǎn)讓的權(quán)利，其專利權(quán)可能具有不確定性。中國作為一個正在努力推動醫(yī)藥創(chuàng)新的國家，應(yīng)當(dāng)鼓勵國內(nèi)企業(yè)挑戰(zhàn)已有專利或者專利無效，僅僅因為藥品具有專利權(quán)就限制他人申報顯然根據(jù)不足，也無法反映專利的實際狀態(tài)。再次，對已經(jīng)受理的品種因?qū)＠麊栴}退回企業(yè)屆時重新申報的規(guī)定，違反了“法不溯及既往”的法治原則。
我們認(rèn)為，專利問題比較復(fù)雜，不能用一刀切的簡單辦法處理。應(yīng)當(dāng)建立類似美國藥品橘皮書（專利鏈接制度）的中國藥品信息目錄，收載包括藥品專利狀態(tài)的相關(guān)信息。仿制藥企業(yè)根據(jù)藥品專利狀態(tài)確定是否進(jìn)行仿制，如果出現(xiàn)糾紛由當(dāng)事雙方提請司法解決，藥品監(jiān)管部門依據(jù)司法判決決定是否批準(zhǔn)藥品上市。因此，建議區(qū)分不同情況分別作出規(guī)定。
八、關(guān)于限制審批仿制藥品種目錄問題
公告第九條提出，總局會同有關(guān)部門適時發(fā)布《限制審批仿制藥品種目錄》，其目的是引導(dǎo)企業(yè)藥物研發(fā)、避免資源浪費。但是，這一規(guī)定存在以下問題：
一是，目前明確列入限制審批仿制藥品種范圍中的“活性成分不明確、結(jié)構(gòu)不清楚或療效不確切的品種”、“安全性存在風(fēng)險的品種”，根據(jù)《藥品管理法》的相關(guān)規(guī)定，應(yīng)當(dāng)屬于不予批準(zhǔn)的品種?！端幤饭芾矸ā返谒氖l規(guī)定：對療效不確、不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷批準(zhǔn)文號或者進(jìn)口藥品注冊證書。
二是，將市場供大于求的品種列入《限制審批仿制藥品種目錄》的規(guī)定，不符合十八屆三中全會“讓市場在資源配置中發(fā)揮決定性作用”的精神。藥品市場容量問題應(yīng)該交由市場調(diào)節(jié)，國家藥品監(jiān)管部門只對藥品的安全、有效和質(zhì)量問題進(jìn)行監(jiān)管。另外，該規(guī)定可能對先期獲準(zhǔn)上市品種，特別是原研藥形成事實上的市場保護(hù)，有違公平競爭原則，不利于通過市場競爭實現(xiàn)藥品的優(yōu)勝劣汰，進(jìn)而達(dá)到為患者提供質(zhì)量更優(yōu)、價格合理的藥品以及降低公共衛(wèi)生藥品費用支出的醫(yī)改目標(biāo)。
因此，建議將《限制審批仿制藥品種目錄》改為《仿制藥審批品種公示》，設(shè)立仿制藥注冊申報品種定期公示制度，并且根據(jù)仿制藥重復(fù)申報的嚴(yán)重程度，適時發(fā)布重復(fù)申報嚴(yán)重品種目錄，以引導(dǎo)企業(yè)及時調(diào)整藥物研發(fā)方向。
專此報告。
二〇一五年八月十三日
信息來源：醫(yī)藥精英俱樂部
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